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核受体,基因调控技术的关键点

2月16日,美国麻省理工学院的研究人员发布研究进展,称他们发现核受体对于治疗红细胞生成素抵抗性贫血症具有重要作用。$$近年来,核受体引起研究者极大的兴趣并成为新药研发的热点。$$“核受体是后生动物中含量最丰富的转录调节因子之一,它们在新陈代谢、性别决定与分化、生殖发育和稳态的维持等方面发挥着重要的功能。核受体与其他受体最大的区别在于可直接与DNA结合,调节下游基因的表达,从而调控细胞及机体的生长、发育、分化与新陈代谢。”南通大学医学院基础医学研究室核受体与肿瘤研究实验室课题负责人江明教授介绍。$$核受体领域的研究始于1958年,当时在美国芝加哥大学的埃尔伍德·V·简森博士发现了人体内存在雌激素受体物质,与雌激素结合后能促进RNA的合成。$$1986年,法国斯特拉斯堡大学的皮埃尔·尚邦利用分子生物学方法成功地克隆了第一个核受体——雌激素受体,为国际生物医学界开启了核受体研究的大门,极大地推动了核受体研究领域的进展。$$核受体的研究...  (本文共1页) 阅读全文>>

权威出处: 科技日报2016-02-22
第三军医大学
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肌钙蛋白I2作为核受体辅活化子的鉴定

核受体,又叫核受体超家族(nuclear receptor superfamily)属于配体活化的转录因子,广泛参与了包括胚胎发育、细胞分化和内环境稳定等生理过程。大多数核受体具有相似的结构,其C端含保守的具有重要功能的配体结合结构域(ligand bindingdomain,LBD),在这一部位还含有配体依赖的激活功能结构域AF-2(activation function2),在介导受体的二聚化、核定位、与辅活化子的结合方面起着重要的作用。核受体辅活化子(coactivator)是目前核受体研究的热点和重点,它作为核受体和基础转录复合物间的桥梁分子发挥作用并调谐了核受体的转录激活功能。人雌激素受体相关受体α_1(human estrogen receptor-related receptor α 1,hERR α 1)是核受体超家族中的孤儿受体(orphan receptor)成员,目前包括我们在内的多家实验室根据自身的研究成...  (本文共99页) 本文目录 | 阅读全文>>

第三军医大学
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RBP4作为核受体辅活化子新功能的研究

真核生物基因表达调控涉及顺式作用元件与反式作用因子、反式作用因子与反式作用因子之间极其复杂的相互作用。核受体超家族属于反式作用因子,是一类配体依赖性转录因子,其成员广泛介导了真核生物与生长、发育和内环境稳定相关基因的表达。目前,核受体调节基因表达的机制正处于广泛的研究中。许多研究表明,核受体在调节靶基因表达时会与一系列有效转录所必需的辅调节蛋白(coregulator)发生相互作用,这类辅调节蛋白主要包括辅活化子(coactivator)和辅阻遏子(corepressor),核受体通过辅活化子/辅阻遏子与基础转录机器联系在一起,调节不同靶基因的启动子、配体或细胞类型特异性的表达。迄今已分离鉴定出大量的核受体辅活化子,如RIP140、CBP/P300、SRC/p160家族、CARM-1、TRAP/DRIP等,包括最近发现的SRA(一种有辅活化子功能的RNA)。大多数辅活化子结构上均含有与核受体有效相互作用所必须的重复LXXLL模体...  (本文共91页) 本文目录 | 阅读全文>>

中国协和医科大学
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人维生素D_3受体对免疫相关基因的表达调控及其机制的初探

核受体家族的经典作用机制是在其配基存在下结合在靶基因的应答元件上,从而在转录水平上调节基因的表达。近年来研究表明,甾体激素可不与其受体结合而且介导广泛的生理功能,而核受体尤其是VDR、TR/RAR亚家族又可在无配基存在下参与转录调控。这些发现使研究核受体与激素相互作用产生生理功能的机制复杂化。称核受体是一种转录因子,是因为发现它在转录水平上调节基因表达。实际上,核受体在细胞的生长、发育、分化、死亡等生理过程中都起重要作用,它们的作用方式远不只是作为一种转录因子。有的核受体可与细胞骨架相互作用,而近来的研究表明细胞骨架与基因调控,信号传导及细胞周期都有密切关系;有的可参与染色质水平的基因表达调控。膜信号传导系统与核受体也有密切关系,意味着核受体可能影响从膜到核的信号传导。总之,核受体有着非常广泛的功能和众多的作用机制。VD_3的活性形式1,25(OH)_2D_3对免疫系统的影响早有报导。它促进单核——巨噬细胞产生细胞因子,增强细胞...  (本文共82页) 本文目录 | 阅读全文>>

厦门大学
厦门大学

基于TR3核受体靶点川芎中抗肿瘤苯酞类成分的分离与鉴定

肿瘤是影响人类生命健康的重要危险因素,在我国,恶性肿瘤已成为我国居民死亡原因的主要因素。随着我国人口老龄化趋势逐渐上升和不良生活方式的广泛存在,癌症的发生率和死亡率将会逐渐增加。因此,癌症已成为人类亟需解决的一个难题。近年来,靶向治疗由于在某些癌症上的治疗得到了明显的效果而备受关注。TR3线粒体凋亡通路的发现使得TR3成为一个筛选靶向治疗癌症分子药物的靶点。我们在前期研究中发现苯酞类化合物具有靶向调控TR3抑制肿瘤生长的作用。本论文在前期研究的基础上,结合生物活性筛选模型的指导,有针对性地从中国传统中药川芎中分离苯酞类化合物,旨在遴选出具有靶向调控TR3活性、抗癌作用更加特异高效的活性先导化合物,并进一步通过生物学手段阐述其作用机制。本研究首先通过超声波溶剂提取法、溶剂回流提取法、溶剂萃取法从川芎中提取和富集苯酞类化合物,利用C18反相柱色谱法粗分离为10个组分,对这些组分进行活性测试筛选出活性较好的Z0-6和Z0-7组分。利用...  (本文共67页) 本文目录 | 阅读全文>>

厦门大学
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Drugbank老药库中核受体RXRα配体的发现及双吲哚甲烷类化合物合成方法学研究

核受体RXRα作为配体依赖性转录调节因子,参与调控细胞生长、分化等重要生理过程,目前,寻找核受体RXRα的新型配体已成为靶点药物开发的一个重要研究方向。计算机虚拟筛选方法,可以缩短药物研发的周期,提高先导化合物的发现效率,现已成为药物研发的重要手段。本课题对Drugbank(2.0)老药库进行虚拟筛选,一方面是因为已有舒林酸这个老药新用的成功先例,另一方面是因为老药有着开发周期短、安全性高、成本低等优点。本课题以核受体RXRα为靶点蛋白,首先,通过计算机虚拟筛选的方法从Drugbank(2.0)老药库中得到了排名靠前的24个化合物,并且购买了其中15个老药并对其进行生物活性评价,通过报告基因实验筛选出了核受体RXRα的2个拮抗剂,分别为匹伐他汀钙(1),氟伐他汀钠(4)和2个激动剂,分别为多潘立酮(12),马来酸罗格列酮(13)。其次,对上述四个化合物与RXRα-LBD的结合方式作了进一步的研究,BIAcore实验结果表明这四个...  (本文共90页) 本文目录 | 阅读全文>>