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单抗:造福人类指日可待

$F编者按:$E$T单克隆抗体(单抗)作为一种自然产生的生物武器,可以识别和清除外源的或体内异常的成分。理论上,复制这一有力的防御系统能够治疗人类一些致死性疾病。实际上,当在二十世纪八十年代早期单抗刚一进入临床研究阶段,它们就被称为可以治疗癌症的“神奇子弹”。然而早期的研究却令人失望,从那时起,单抗的研究几经沉浮,直到今天,已有10种单抗在美国被用作治疗因子,从而实现人们最初对单抗所赋予的期望。本文回顾了临床中已使用单抗的成功范例,并对哪些单抗可以成为最有效的治疗手段作一展望。$E$$单抗发展变化的过程$$第一代单抗诞生于1975年,来源于小鼠的B细胞杂交瘤,称为鼠源性单抗。但当鼠源性单抗进入临床试验时,它的治疗前景是很有限的。因为人的免疫系统可以识别鼠源性单抗,将其当作外源物质而产生人抗鼠抗体(HAMAs),将鼠源性单抗清除出体外。因此限制了鼠源性单抗的应用。而且,鼠源性单抗并不能够激活效应细胞如巨噬细胞、T淋巴细胞,使他们产...  (本文共4页) 阅读全文>>

《中国免疫学杂志》2016年03期
中国免疫学杂志

免疫系统人源化小鼠的构建及其应用进展

人类的免疫应答需要在体内进行,由于受到伦理限制,不能够直接以人为实验对象。啮齿类动物是广泛应用于实验研究的小动物模型,目前免疫系统发育分化及功能研究大多来源于这些模型,但是因为种属特异性的存在,啮齿类动物模型得到的结论并不能直接推导于人类免疫系统。人类的造血免疫功能研究、感染类疾病、自身免疫病以及肿瘤研究都难以实现体内动态观察。一些研究人员则以灵长类动物为替代对象,试图弥补人类与啮齿类动物之间巨大的种属差异,但是因实验对象操作复杂,经济成本高,并不利于推广。黑猩猩、长臂猿等灵长类动物虽然能感染HIV,但是感染后并不发病,而且属濒危动物,逐渐被禁止使用。因此,亟需一种能够应用于人类免疫应答的小动物模型,免疫系统人源化小鼠便应运而生。免疫系统人源化小鼠是指在免疫缺陷小鼠植入人的造血细胞、淋巴细胞或组织而具有人的免疫功能的小鼠模型,为了解人类免疫系统及其免疫应答的重要工具。本文将已有的免疫系统人源化小鼠模型的构建策略、改进方案、应用情...  (本文共10页) 阅读全文>>

《安徽农业科学》2006年11期
安徽农业科学

鼠源单克隆抗体人源化研究进展

自从杂交瘤技术诞生以来,鼠源单克隆抗体为人类疾病的研究起到了重大的推动作用。目前,针对各种物质的鼠源单克隆抗体已经非常普遍。但鼠源单克隆抗体用于疾病的治疗时却有严重的不足,例如:血清中半寿期短;仅有部分不同亚类的抗体能引发效应功能;最大的障碍是诱发人抗鼠(HAMA)反应。随着抗体工程的发展,利用抗体技术对鼠源抗体进行人源化改造是解决治疗用单克隆抗体的有效途径。尤其是近年来由于抗体库技术的快速发展,纯粹的人源抗体也可以通过基因工程手段获得,这可能是未来治疗用单克隆抗体的主流。因此笔者就单克隆抗体人源化的有关实验研究进展进行了综述。1鼠McAb人源化的原则克服HAMA反应的2种可能的方法就是使用人源抗体或人源化抗体。由于特异性强、亲和力高的人源抗体的基因不易得到,目前主要进行鼠单克隆抗体McAb的人源化。该方法就是在消除鼠源McAb的对人的免疫原性前提下而将其进行改造,使之和人体内的抗体分子具有极其相似的轮廓(profile),从而...  (本文共3页) 阅读全文>>

吉林大学
吉林大学

急性B淋巴细胞白血病人源化小鼠的T淋巴细胞免疫治疗研究

背景及目的:ALL是淋巴细胞系前体细胞的克隆性增殖性疾病。尽管应用目前的治疗手段,B-ALL缓解率逐渐提高,但患者耐药及复发后的二次缓解比例较低,整体预后不良。抗CD19 CAR T细胞治疗B-ALL可以靶向杀伤白血病细胞,提高难治复发患者的缓解率,并为造血干细胞移植争取机会。但由于白血病细胞免疫逃逸、骨髓中微小残存病灶的存在及肿瘤微环境中的保护机制,使患者不能达到长期缓解。同时抗CD19 CAR T细胞治疗临床试验的患者会出现一系列治疗相关的不良反应,严重的不良反应将威胁患者生命。目前尚缺乏模拟B-ALL患者接受同源CAR T细胞治疗的动物模型。另外,增强T细胞清除残存白血病病灶的治疗方法尚需进一步探索。本研究以人源化小鼠为基础,通过建立MLL-AF9融合基因诱导的人B-ALL人源化小鼠模型为受者,应用同基因人源化小鼠T细胞制备的抗CD19 CAR T细胞进行治疗。建立模拟临床患者的患病及CAR T细胞治疗过程的小鼠模型。白血...  (本文共106页) 本文目录 | 阅读全文>>

重庆医科大学
重庆医科大学

人源化小鼠模型的建立及用该模型进行基因治疗研究的初步探索和白介素-35对诊断早发型新生儿脓毒血症的临床意义

第一部分人源化小鼠模型的建立及用该模型进行基因治疗研究的初步探索背景:人源化小鼠模型广泛用于人体生理病理机制研究、药物临床疗效的评估。经过近三十年的发展,人源化小鼠模型日益成熟。IL2rg和prkdc/rag基因突变的新型免疫缺陷老鼠缺乏T、B、NK细胞,是目前应用最多的人源化小鼠模型。基因治疗是原发性免疫缺陷病患儿无条件进行移植时的首选治疗,其临床应用前需要在体外和和人源化小鼠体内进行安全性和有效性的临床前评估。方法:收集幼年特发性关节炎患儿废弃骨髓标本,磁珠分选CD34+细胞。辐照8-9周龄NOD-Prkdc~(scid) Il2rg~(null)(NPG)雌性小鼠,4小时后通过尾静脉移植入1-5×10~5个CD34+细胞进行人免疫系统重建。移植后4周开始尾静脉取血流式细胞术检测人CD45细胞植入情况,移植后12-14周处死小鼠,流式细胞术分析各免疫器官细胞亚群,组织切片观察脾脏、胸腺形态。利用GFP慢病毒转染CD34+细胞...  (本文共79页) 本文目录 | 阅读全文>>

《中国实验动物学报》2014年05期
中国实验动物学报

用于肝脏疾病研究的人源化小鼠模型概述

zhouxiaohui@shaphc.org肝脏疾病是威胁人类健康最严重的疾病之一,其中又以病毒性肝炎最为广泛[1]。据世界卫生组织和国家卫生计生委报道,全球目前约有3.5亿人属于乙型肝炎病毒携带者,其中中国约有1.2亿人[2]。此外,肝纤维化、肝硬化和肝癌等病种的危害也相当严重。由于人类肝脏疾病的复杂性,往往需要借助外界动物模型进行研究,合适的小动物模型的缺乏,在很大程度上限制了人类肝脏重大疾病的转化医学研究[3-5]。近年来人源化小鼠及人肝嵌合体小鼠模型的建立为人类肝脏疾病的研究提供了新的方向。人源化小鼠模型是指带有功能性的人类基因、细胞或组织的小鼠模型,作为人类疾病体内(in vivo)研究的活体替代模型,其在人类各类疾病的研究中发挥着非常重要的作用[6]。人肝嵌合体小鼠模型则是在免疫缺陷小鼠的基础上建立的带有人类肝细胞的感染模型,该模型利用转基因或基因敲除技术使内源性肝细胞损伤死亡,创造移植外源人肝的条件而形成嵌合体小鼠...  (本文共5页) 阅读全文>>