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鬼臼毒素衍生物的合成及其抗肿瘤活性的研究

本论文报道了两大类新型鬼臼毒素衍生物的设计与合成,及其体外抗肿瘤活性和构效关系的研究。1.4β碳取代鬼臼毒素衍生物的设计与合成鬼臼毒素及其衍生物的初步构效关系表明C环C_4位是一个重要的修饰位点。在以前的工作中,我们合成了C_4位氧、硫、氮、硒不同原子取代的β构型的衍生物,均具有较好的生物活性。但是对C_4位碳取代的鬼臼毒素衍生物的研究进行得较少。我们在分析文献报道的基础上设计并合成了C_4位连接一个碳原子的表鬼臼毒素衍生物:4-β-氰基-4-脱氧-4'-去甲表鬼臼毒素(127)和4-β-羧基4-脱氧-4'-去甲表鬼臼毒素(128),并以这两个化合物为关键中间体合成4-β-取代胺基羰基-4-脱氧-4'-去甲表鬼臼毒素(Ⅰ)、4-β-烷氧羰基-4-脱氧-4'-去甲表鬼臼毒素(Ⅱ)、4-β-烷硫基羰基-4-脱氧-4'-去甲表鬼臼毒素(Ⅲ)。在合成关键中间体4-β-氰基-4-脱氧-4'-去甲表鬼臼毒素时,我们用干燥的粉末状的氰化钾作为  (本文共135页) 本文目录 | 阅读全文>>

天津理工大学
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取代吲哚-3-草酰基鬼臼毒素衍生物的合成及其抗肿瘤活性研究

肿瘤仍以综合治疗为主,化疗是治疗肿瘤的主要方法之一。在肿瘤化疗治疗的过程中发现在使用某种抗癌药物延长对癌症病人的治疗的同时导致了病人对多种抗癌药物产生获得性耐药,这就是所谓的多药耐药(MDR)。而临床上越来越严重的肿瘤多药耐药性问题是导致肿瘤化疗失败的重要原因。寻找高效低毒、对多药耐药肿瘤有效的合成类抗肿瘤药物已成为当前抗肿瘤药物研究领域的热点。鬼臼毒素(podophyllotoxin)是一种具有显著的抗肿瘤作用和抗病毒作用的芳基四氢萘木脂素,鬼臼毒素衍生物具有显著的抗肿瘤活性,其中的依托泊苷(etoposide, VP-16)和替尼泊苷(teniposide, VM-26)等己成为目前临床上广泛使用的抗癌药物。用非糖结构代替依托泊苷的C-4位糖基被证明能够显著地克服依托泊苷所导致的抗药性。C-4位的非糖结构可以通过氧、硫、氮原子来连接。4β-氮取代鬼臼毒素衍生物对多种人类癌细胞株显示出比依托泊苷还要高的抗癌活性。Indibul...  (本文共73页) 本文目录 | 阅读全文>>

天津医科大学
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鬼臼毒素衍生物的合成及其抗肿瘤活性

肿瘤仍以综合治疗为主,化疗是治疗肿瘤的主要方法之一。在肿瘤化疗治疗的过程中发现在使用某种抗癌药物延长对癌症病人的治疗的同时导致了病人对多种抗癌药物产生获得性耐药,这就是所谓的多药耐药(MDR)。而临床上越来越严重的肿瘤多药耐药性问题是导致肿瘤化疗失败的重要原因。寻找高效低毒、对多药耐药肿瘤有效的合成类抗肿瘤药物已成为当前抗肿瘤药物研究领域的热点。鬼臼毒素(podophyllotoxin)是一种具有显著的抗肿瘤作用和抗病毒作用的芳基四氢萘木脂素。因其具有毒副作用,自二十世纪五十年代起人们对鬼臼毒素进行了大量的结构修饰工作。一些鬼臼毒素衍生物具有显著的抗肿瘤活性,其中的依托泊苷(etoposide,VP-16)和替尼泊苷(teniposide,VM-26)等己成为目前临床上广泛使用的抗癌药物。然而,这类化合物还存在水溶性低、获得性耐药、骨髓抑制和严重的胃肠道反应等缺点,促使人们寻找新的鬼臼毒素衍生物。用非糖结构代替依托泊苷的C-4位...  (本文共103页) 本文目录 | 阅读全文>>

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鬼臼毒素衍生物的合成及其抗肿瘤活性的研究

鬼臼毒素是一种具有显著的抗肿瘤作用和抗病毒作用的芳基四氢萘木脂素。因其具有毒副作用,自二十世纪五十年代起人们对鬼臼毒素进行了大量的结构修饰工作,其衍生物NK611、NPF、GL331和TOP53作为抗肿瘤新药已进入临床研究,而VP-16, VM-26已经进入了临床试用阶段。此外,Indibulin(D-24851)是德国ASTA公司开发的具有促进微管蛋白解聚作用的新型小分子微管蛋白抑制剂,在体内及体外实验中均显示出较强的抗肿瘤活性,在基于小鼠的体内实验中未见其显示出系统毒性,它还具有结构简单、易于合成、口服易吸收、对多药耐药肿瘤有效的优点,现已进入临床试验阶段。本文在分析了鬼臼毒素类化合物的构效关系的基础上,为了获得更为高活性且具有抗多药耐药活性的抗肿瘤新药,应用药物设计的“拼合”原理,合成了一系列新的4β-氮取代鬼臼毒素衍生物:将4β-氨基-4-脱氧鬼臼毒素与取代的吲哚分子以草酰基为桥连接合成了25个吲哚3-草酰胺基鬼臼毒素类...  (本文共111页) 本文目录 | 阅读全文>>

兰州大学
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香豆素类与鬼臼毒素拼合物的合成及其抗肿瘤活性研究

本论文主要包括两部分内容:第一部分是一类4'-去甲表鬼臼和4-取代的香豆素拼合产物的化学合成及抗肿瘤活性的初步研究;第二部分是3-溴噻吩制备3-噻吩甲酸的合成工艺研究。1.香豆素是一类广泛存在于芸香科和伞形科植物中的苯骈α-吡喃酮类化合物,具有抗HIV、抗氧化、抗炎、抗血栓、抗抑郁、抗高血脂等多种生物活性。近年来发现香豆素类化合物也具有较强的抗肿瘤活性,但其本身水溶性较差、生物利用度低和作用机制仍不明确等缺点,限制了作为药物直接用于临床治疗。以鬼臼毒素为先导化合物研究开发的依托泊苷(VP-16)和替尼泊苷(VM-26)广泛用于非小细胞肺癌等多种癌症的临床治疗。本章基于天然产物研究具有结构多样性的抗肿瘤药物,具体为利用拼合原理,以三氮唑为联结剂,设计合成了一类鬼臼毒素类和香豆素类化合物的拼合物,并采用MTT法对A549、HeLa、HepG2及LoVo四种肿瘤细胞株进行了增殖抑制活性测试。其中化合物75e的活性最高,IC_50值范围...  (本文共74页) 本文目录 | 阅读全文>>

天津医科大学
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鬼臼毒素衍生物的合成及其抗肿瘤活性研究

目的癌症严重威胁人类的健康和生命,已经成为人类的头号致死病因。目前临床上治疗肿瘤以综合治疗为主,而化学治疗为主要治疗方法之一。肿瘤化疗药物的研究与开发已取得了很大的进展,肿瘤患者生存时间明显延长,治愈率也逐步提高。然而,也存在许多问题,例如临床上越来越严重的肿瘤多药耐药性(MDR)问题是导致肿瘤化疗失败的重要原因,是肿瘤化疗急需解决的一大难题。寻找高效低毒、对多药耐药肿瘤有效的抗肿瘤药物已成为当前抗肿瘤药物研究领域的热点。本课题就是利用鬼臼毒素的抗肿瘤作用,以其为原料进行结构修饰制备一系列衍生物来筛选出高效低毒的化合物。内容根据药物设计拼合原理,在鬼臼毒素母核的基础上,在其C-4位引入了不同的苯环,吲哚取代基,以及一些活性小分子杂环,筛选抗肿瘤活性,初步探讨构效关系。方法近年来,本课题组一直在从事鬼臼毒素的改造工作,并合成了大量活性高的鬼臼毒素类衍生物。本文以鬼臼毒素为原料,在分析鬼臼毒素SAR的基础上,设计并合成了四个系列的鬼...  (本文共161页) 本文目录 | 阅读全文>>