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新型Bcl-2反义寡核苷酸(F951)治疗急性髓性白血病药效学和毒理学实验研究

以Bcl-2基因为靶的反义硫代磷酸寡脱氧核苷酸(F951)是我所针对癌基因设计、合成和筛选的系列反义药物之一。药效学研究发现对Burkitt's淋巴瘤有明显的抑制作用。小鼠体内的药代动力学研究已初步了解了其药动学特性。本研究的目的是了解F951对具有Bcl-2基因高表达的血液系统恶性肿瘤——急性髓性白血病(AML)的治疗作用和其毒性。为临床应用提供理论依据。本研究内容包括两个方面,四个部分。药效学方面,分别以高表达Bcl-2基因的HL-60细胞和HL-60细胞裸鼠移植瘤为研究对象,对照研究了F951及其与小剂量阿糖胞苷(Ara-C)在体内外治疗白血病的作用;毒理学方面,分别以CHL细胞和BALB/c小鼠为受试对象观察了F951对正常细胞的遗传毒性以及在小鼠体内的一般药理学作用和急性毒性损害。F951对HL-60细胞的作用不同浓度的F951及F951联合小剂量Ara-C与HL-60细胞共培养后,四氮唑蓝比色法(MTT),台盼蓝柜染  (本文共111页) 本文目录 | 阅读全文>>

《福建医科大学学报》2003年01期
福建医科大学学报

bcl-2反义硫代磷酸寡脱氧核苷酸(F951)治疗人恶性淋巴瘤的药效学和药代动力学实验研究

bcl-2反义硫代磷酸寡脱氧核苷酸(F951)治疗人恶性淋巴瘤的药效学和药代动力学实验研究!100730博士研究生内科学(血液病)@魏立强$首都医科大学附属北京同仁医院血液科F951(bcl-2反义硫代磷酸寡脱氧核苷酸);;CA46细胞;;裸鼠移植瘤;;药效学;;药代动力学bcl- 2是在多种恶性肿瘤中高表达的抗凋亡基因 ,它的高表达是肿瘤细胞对各种凋亡诱导剂不敏感的主要原因之一 ,因此 bcl- 2基因是反义寡核苷酸治疗恶性肿瘤的良好靶基因。 F95 1是与其他反义寡核苷酸序列不同的针对 bcl- 2基因 m RNA的反义硫代磷酸寡脱氧核苷酸 ,FNS18与 F95 1的核苷酸组成相同 ,但序列混杂的无义对照序列。 目的 研究 F95 1对人 Burkitt's淋巴瘤 CA 4 6细胞生物学特性的影响及治疗 CA4 6细胞裸鼠移植瘤的药效学 ,同时探索 F95 1与小剂量阿糖胞苷 (Ara- c)治疗 CA 4 6细胞裸鼠移植...  (本文共1页) 阅读全文>>

福建医科大学
福建医科大学

一种新的Bcl-2反义硫代磷酸寡脱氧核苷酸(F951)治疗人恶性淋巴瘤的药效学和药代动力学实验研究

Bc1-2是在多种恶性肿瘤中高表达的抗凋亡基因,它的高表达是肿瘤细胞对各种凋亡诱导剂不敏感的主要原因之一,因此Bc1-2基因是反义寡核苷酸治疗恶性肿瘤的良好靶基因。F951是我所自行设计合成的与其它反义寡核苷酸序列不同的针对Bc1-2基因mRNA的反义硫代磷酸寡脱氧核苷酸。为了研究F951在治疗恶性肿瘤方面的临床应用价值,本课题选择高表达Bc1-2基因的人Burkitt’s淋巴瘤细胞CA46为受试对象,研究F951及F951联合Ara-c对CA46细胞生物学特性的影响;选择CA46细胞裸鼠移植瘤模型为受试对象,研究F951及F951联合小剂量阿糖胞苷(Ara-c)在小鼠体内治疗人恶性淋巴瘤的药效学;用~3H标记F951,研究F951在BALB/c小鼠体内的药代动力学过程;在体外研究CA46细胞对F951的摄取及F951在CA46细胞内的分布情况。通过这些研究初步评价F951在治疗恶性肿瘤方面的临床应用前景,为F951进入临床试验...  (本文共91页) 本文目录 | 阅读全文>>

《中国药理学通报》2003年01期
中国药理学通报

氚标记的Bcl-2反义核酸(F951)在小鼠体内的药代动力学实验研究

目前已有多种针对不同致癌基因的反义寡核苷酸作为药物进入临床试验[1~ 3 ] 。F95 1是我们自行研制的针对癌基因Bcl 2的一种新的反义硫代磷酸寡核苷酸 ,药效学研究发现 ,它在体外能特异性地抑制人恶性淋巴瘤细胞CA4 6的增殖 ,下调Bcl 2mR NA和蛋白质的水平 ,对CA4 6细胞裸鼠移植瘤有明显的治疗效果 ,并与小剂量的阿糖胞苷有协同作用 ,显示出良好的研制开发前景。因此进一步研究其药代动力学特性具有重要的意义。1 材料与方法1.1 F95 1的设计、合成及标记 选择与癌基因Bcl 2mRNA起始密码AUG附近共 18个核苷酸特异性互补的序列为F95 1的序列 ,在OligopilotIIDNA/RNA大规模合成仪上采用亚磷酰胺法合成 ,经纯化、脱盐、鉴定、定量后分装、冻干、真空扎盖 ,置- 2 0℃保存 ,分子量为 5 376。委托中国国家原子能研究院同位素研究所采用3 H随机标记法标记 ,电泳法纯化 ,比活度为...  (本文共4页) 阅读全文>>

《中国药理学通报》2007年02期
中国药理学通报

新型bcl-2基因反义寡核苷酸F951诱导人白血病HL60细胞凋亡

bcl-2基因是细胞凋亡的重要抑制基因,其过度表达抑制细胞凋亡。反义寡核苷酸(antisense oli-godeoxynucleotide,ASODN)是一种被用于调控失控基因过度表达的手段。F951是我们自行设计合成和筛选的针对癌基因bcl-2mRNA的一种新型反义硫代磷酸寡脱氧核苷酸(antisense phosphorothioateoligodeoxynucleotide,AS-PS-ODN),药效学研究发现对淋巴瘤、白血病、小细胞肺癌等多种肿瘤细胞有明显的抑制作用[1~4],小鼠体内药代动力学研究已初步了解了其药动学特性[5]。本研究进一步观察了F951诱导人急性髓性白血病HL60细胞凋亡的作用,为F951治疗肿瘤提供可靠的理论依据。1材料与方法1.1材料1.1.1药物F951是1条由18个碱基组成的与bcl-2基因mRNA起始密码AUG附近特异性互补序列;无义PS-ODN(FNS)是与F951碱基组成相同,序列混杂...  (本文共4页) 阅读全文>>

《中国实验血液学杂志》2004年06期
中国实验血液学杂志

新型bcl2反义寡核苷酸F951提高白血病细胞对阿糖胞苷的敏感性

耐药是白血病难治和复发的重要原因。bcl 2是一种凋亡抑制基因 ,其编码的蛋白可抑制射线和化疗药物等多种因素诱导的细胞凋亡。在许多血液系统恶性肿瘤中均有bcl 2基因过度表达 ,bcl 2基因过度表达与白血病耐药有关[1] 。反义寡核苷酸 (anti senseoligodeoxynucleotide ,ASODN )是一种被用于调控失控基因过度表达的手段。F95 1是我们自行设计合成的、不同于现有其他序列的、针对癌基因bcl 2mRNA的一种新型反义硫代磷酸寡脱氧核苷酸 (antisensephosphorothioateoligodeoxynucleotide ,AS PS ODN)。药效学研究发现其对淋巴瘤有明显的抑制作用[2 ] ,小鼠体内药代动力学研究已初步揭示了其药代动力学特性[3 ] 。本研究将F95 1单独及其与阿糖胞苷 (Ara C)共同作用于白血病HL 60细胞 ,探讨下调bcl 2基因表达对Ara C细胞毒...  (本文共5页) 阅读全文>>