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环氧合酶-2促进人膀胱移行细胞癌的血管生成与侵袭能力

目前已知催化花生四烯酸转化为前列腺素的酶有两种同工酶,环氧合酶-1(COX-1)和环氧合酶-2(COX-2)。COX-1为管家基因编码,它与正常细胞的前列腺素(PGs)合成有关,主要功能是保护胃肠道和调节肾血流量。COX-2为诱导酶,在多数正常细胞没有表达,但可被一些炎症细胞因子、肿瘤促进因子、生长因子和癌基因迅速诱导,形成的过量PGs导致红、肿、疼痛、发热等。经典的非甾体抗炎药物(NSAIDs)既抑制COX-1也抑制COX-2,大量资料显示NSAIDs有抑癌的作用,并且普遍认为这种抑癌作用的机理主要是抑制了COX-2信号途径,通过抑制肿瘤细胞增殖、促进肿瘤细胞凋亡、调控细胞分化、调节免疫应答、抑制上皮细胞恶性转变、抑制肿瘤细胞的侵袭能力等多种途径抑制肿瘤的生长,但迄今对NSAIDs与肿瘤血管生成的关系研究较少。因此,本研究以移行细胞癌(TCC)为研究对象,从下面三个方面研究COX-2及NSAIDs与肿瘤血管生成和侵袭转移能力的  (本文共87页) 本文目录 | 阅读全文>>

第二军医大学
第二军医大学

诱导型环氧合酶与动脉粥样硬化关系的实验研究

背景和目的:在动脉粥样硬化(AS)的发生、发展过程中,炎症反应具有重要作用,它贯穿于AS病变的各个阶段,同时也将AS病理改变与各种危险因子、临床心血管事件联系在一起。胰岛素抵抗(IR)不仅是AS的等危症,同时也是一种低水平的炎症,高浓度胰岛素(INS)通过激活细胞内信号转导通路,促进细胞增殖或炎性细胞因子表达。诱导型环氧合酶(COX-2)在炎症性疾病中起着重要作用,同时与AS关系密切,可能是防治AS或急性冠脉综合征(ACS)潜在的新靶点。本研究以人的冠脉标本为观察对象,比较了不同类型AS斑块中COX-2的表达,以探讨COX-2与AS病变以及AS斑块稳定性之间的关系;以高浓度INS刺激体外培养的大鼠动脉平滑肌细胞(VSMC)、人内皮细胞(EC),以COX-2抑制剂(NS-398)进行干预,观察其对INS刺激的影响;在VSMC中,从基因、蛋白、酶活性三个水平观察INS对VSMC表达COX-2的影响.并探讨丝裂酶原活化蛋白激酶(MAP...  (本文共95页) 本文目录 | 阅读全文>>

第二军医大学
第二军医大学

环氧合酶2与肺癌的关系及其选择性抑制剂对肺癌作用的实验研究

肺癌是当今世界上严重威胁人类健康与生命的恶性肿瘤,发病率在许多国家呈明显增高趋向。近年来在我国许多大城市,肺癌已在恶性肿瘤的发病率中占据第一位。虽然近年来对肺癌的发病机制研究有了很大的进展,但肺癌的长期存活率仍非常低。2002年报告我国肺癌的5年生存率仅8%。在癌症死亡中肺癌已是男性的第一死亡原因,女性的第三死亡原因。为此,积极寻找新的肺癌治疗和预防方法是目前研究的热点之一。近年来,流行病学调查以及对结肠癌动物模型的研究发现非甾体类抗炎药物(NSAIDs)具有抗结肠癌活性作用。长期服用阿司匹林或其它NSAIDs类药物病人与未用药者相比患结肠癌的危险性下降40%至50%。许多动物实验也证明NSAIDs有抑制结肠肿瘤发生、发展的作用。环氧合酶(cyclooxygenase,COX)催化花生四烯酸(AA)转化为前列腺素(PGs),然后通过其过氧化酶活性催化PGs转化为具有活性的终产物PGEs、PGFs、PGI_2和TXA_2等,参与维...  (本文共99页) 本文目录 | 阅读全文>>

四川大学
四川大学

环氧合酶-2与急性胰腺炎机制研究

[问题的提出]急性胰腺炎组织主要变化:间质水肿、空泡形成、腺胞炎和坏死。病因常与胆道疾患、暴饮暴食等因素有关。发病机理欠明或不清是此类疾病高发、疗效不理想、死亡率居高不下的根本原因。如,临床可见入院时病情很轻,但病情迅猛,很快出现ARDS和MOSF甚至死亡。已有研究表明MOSF常与多细胞因子的异常活性有关。而细胞因子释放离不开前炎症因子激活多核白细胞(PMNs)、单核细胞/巨噬细胞的过程。前炎症因子包括:促炎因子(IL-1,IL-6,TNF α)和抗炎症因子(IL-4,-10,TGF β)两类,两者拮抗的失衡或失调与胰腺炎重症化密切关联。然,新近研究细胞因子基因敲除鼠,其结论与上述观点并不吻合。提示炎症的始动环节,尚存待探索的启始因子。在候选始动因子中,环氧合酶-2(COX-2)是炎症中催化前列腺素(PGs)合成的一种关键诱导酶。COX-2正常组织不表达,其特异性在于:COX-2和其催化产物PGs是调节血管功能的重要因子。炎症中...  (本文共82页) 本文目录 | 阅读全文>>

中南大学
中南大学

IL-1β诱导A549细胞环氧合酶2表达的信号传导途径及AP-2α的调节机制

环氧合酶(COX)是重要的生理活性物质前列腺素(PGs)合成的限速酶,有两种亚型:COX-1和COX-2,COX-2主要在细胞因子的作用下合成PGs,因而在炎症、肿瘤过程中起重要作用。IL-1 β是诱导COX-2表达的前炎症因子之一。IL-1 β诱导气道COX-2表达的信号传导途径及调节机制尚不完全清楚。本研究目的在于探讨IL-1 β诱导COX-2表达的信号传导途径及核转录因子激活蛋白2 α(AP-2)在COX-2表达中的作用。第一章 白介素1-β诱导A549细胞COX-2表达及信号传导途径目的蛋白激酶C(PKC)和有丝分裂原激活的蛋白激酶(MAPK)信号途径是参与细胞因子调节的重要信号途径,可被IL-1 β激活。本部分主要研究IL-1 β是否通过PKC和MAPK途径诱导COX-2表达。方法(1) IL-1 β 5ng/ml干预A549细胞0、3、6、9、12、24小时观察IL-1 β诱导A549细胞COX-2表达的时间过程。分...  (本文共66页) 本文目录 | 阅读全文>>

中国协和医科大学
中国协和医科大学

选择性环氧合酶-2抑制剂的设计,合成和三维定量构效关系研究

与以往的非甾体类抗炎药相比,选择性COX-2抑制剂的突出优点是治疗炎症的同时不会带来诸如胃肠道粘膜损伤、溃疡,肾脏功能障碍等严重的毒副作用。分析已有三环系COX-2抑制剂的结构得出此类化合物的结构特征:大部分抑制剂都含有顺式相连于桥环的两个芳环,并且其中一个芳环的对位含有磺酰基取代基。为得到更多的设计思路,利用已测定活性和选择性的三环系COX-2抑制剂分别建立结构与活性和结构与选择性两个CoMFA模型。结合这两个模型的静电场和立体场的系数等势图,总结出此类化合物还应具有的结构特征:1.两个芳坏应为单环芳香体系;2.在不带有磺酰基取代的芳环上应引入相对小体积的负电性基团,且适当增大对位取代基的体积有利于活性的提高,增大间位取代基的体积有利于选择性的提高;3.桥环的相应位置上应引入相对大体积的基团。由所应具有的这些特点结合对复合物晶体结构的分析设计出新结构类型的COX-2抑制剂:3,4-二芳基-2,5-二氢吡咯-2-酮。分别用已建立...  (本文共147页) 本文目录 | 阅读全文>>