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尿激酶型纤溶酶原激活剂和肝细胞生长因子联合基因治疗实验性肝纤维化

尿激酶型纤溶酶原激活剂和肝细胞生长因子联合基因治疗实验性肝纤维化[研究背景及目的]肝纤维化(hepatic fibrosis)是肝脏对慢性损伤的一种修复反应,以细胞外基质(extracellular matrix,ECM)在肝内过多沉积为特征。近年来,针对肝纤维化发生的各个环节,如抑制肝星状细胞(hepatic stellate cell,HSC)激活和增殖,减少ECM沉积以及促进肝细胞增殖等方面,设计许多基因治疗方案,为肝纤维化治疗提供了新的手段。尿激酶型纤溶酶原激活剂(urokinase-typeplasminogen activator,uPA)是调控肝纤维化的重要物质。其活化的双链uPA(two chain uPA,tcuPA)结构可激活纤溶酶原转变为纤溶酶,纤溶酶不但能直接降解ECM,还可将以酶原形式分泌的非活性基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases,MMPs)裂解,切除约10 kDa的片段  (本文共84页) 本文目录 | 阅读全文>>

中国人民解放军军事医学科学院
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腺病毒载体介导肝细胞生长因子对脊髓损伤的基因治疗及相关机理探讨

目的 脊髓损伤是一类严重威胁人类健康的创伤,目前尚无有效的治疗方法。已知脊髓损伤修复过程中神经再生、再次髓鞘形成和死亡神经元的替代都需要面对胶质瘢痕及复杂的不利于神经再生的内环境,现已证实胶质瘢痕能抑制轴索生长和髓鞘形成。胶质瘢痕最主要成分是星形胶质细胞,因此某些实验策略为通过抑制胶质细胞增殖而促进神经再生。肝细胞生长因子(HGF)具有抑制瘢痕的作用。本研究将腺病毒介导的肝细胞生长因子转染体外培养的星形胶质细胞,并对该细胞进行划伤以模拟体内损伤,观察HGF对星形胶质细胞增殖的影响。方法和结果(1) 在转染有绿色荧光蛋白基因的新生大鼠脊髓原代培养星形胶质细胞中,观察到腺病毒对胶质细胞的转染率较高。以相应的Ad-HGF转染该细胞后在培养液上清中有HGF表达。用间隔3mm的纵横平行线为模板对用6孔板培养的该细胞进行划伤,制备体外损伤模型。通过检测星形胶质细胞特征性蛋白胶质纤维酸性蛋白含量和细胞周期中S期比例,观察转染Ad-HGF的细胞...  (本文共70页) 本文目录 | 阅读全文>>

中国医科大学
中国医科大学

肝细胞生长因子对晚期糖基化终产物诱导人血管内皮细胞凋亡的抑制作用及其机制的研究

前言糖尿病大血管病变是糖尿病患者致残或致死的重要原因。而大血管病变的主要病理过程是动脉粥样硬化(AS)。AS为多种危险因素(糖尿病、ox-LDL升高、高血压等)作用于不同环节所致内皮细胞损伤(凋亡过度)和灶状脱落,血管壁平滑肌细胞及胶原纤维增生(凋亡不足),形成粥样斑块,造成动脉硬化。血管内皮的损伤是AS发生的始动因子。内皮细胞凋亡不但使血管内皮防止血脂沉积的屏障作用、局部抗凝和纤溶机制减弱,而且凋亡的内皮细胞具有致凝作用,这些因素造成血管壁局部血栓形成,加速AS发展。因此、防止内皮细胞凋亡具有积极的抗AS作用。近年来许多研究逐渐认识到内皮细胞功能紊乱在糖尿病大血管病变发生中起着重要作用,因而认为内皮功能障碍促进血管异常生长,导致糖尿病AS的发生。糖尿病环境中各种代谢紊乱是诱发内皮细胞结构和功能异常的主要原因。晚期糖基化终产物(AGEs)在血管壁沉积,促使内皮细胞发生凋亡并增加内皮细胞的促凝活性,可促进AS的形成。最近,研究发现...  (本文共95页) 本文目录 | 阅读全文>>

中国人民解放军军事医学科学院
中国人民解放军军事医学科学院

新的肝细胞生长因子(HPPCn)生物活性及作用机制的研究

哺乳动物肝脏具有强大的再生能力,在受到物理或化学损伤后,肝脏可以通过再生迅速恢复功能和体积。肝再生是一个复杂的过程,成千上万的物质参与了这个过程。但目前已经发现的肝刺激因子作用靶细胞或靶组织广泛,对肝再生的作用缺乏特异性,仅从这些因子出发很难阐明肝再生的机制。几十年来,越来越多的证据表明,有特异性刺激肝细胞增殖和肝再生的物质存在。1975年,LaBrecque等从新生大鼠肝脏中分离得到在体内和体外均能够特异促进肝细胞增殖的混合物,并将其命名为肝刺激物(hepatic stimulator substance,HSS)。近30年来,国内外学者对动物及人源HSS的理化性质、生物学性能以及应用前景等都有了较为深入的了解,但始终未能分离纯化获得具有HSS活性的单体组分,对其作用机理的研究也还有待阐明。近年来,本实验室从新生小牛肝脏HSS中分离得到一种能够促进肝细胞增殖的蛋白因子,并从人胎肝cDNA文库中筛选出其人源序列。我们将这一新的肝...  (本文共85页) 本文目录 | 阅读全文>>

华中科技大学
华中科技大学

腺病毒介导肝细胞生长因子基因治疗缺血性心脏病作用机制的研究

冠心病是一种常见的心脏疾病,冠心病病人由于心脏冠状动脉器质性病变和或功能性改变,导致心肌血供不足,从而产生一系列临床症状和心脏结构及功能的改变。研究已证实,病变冠状动脉的病理变化主要包括冠状动脉壁出现脂质条纹、纤维斑块与复合病变三种情况。上述三种情况的基础主要包括管壁细胞的种类、数目、结构与功能发生改变,尤其是血管内皮细胞和血管平滑肌细胞的变化。目前,有关冠心病的发病机制主要有脂浸润学说、损伤反应学说和单克隆学说、血栓形成和血小板聚集学说等。根据这些发病理论,目前临床上所用的治疗方法主要在于努力增加冠脉的供血从而减少心肌缺血的问题。目前临床上所使用的治疗方法虽然在一定时间内显著改善了缺血心肌的血供并提高了患者的生存时间与生存率,但尚不能改变冠脉病变的根本原因。近年来,随着分子生物学研究的迅速发展,特别是人类基因组项目的成功实施,使我们能够从分子到蛋白水平探讨冠状动脉粥样硬化发病的原因以及相关的治疗方法。目前已知,肝细胞生长因子(...  (本文共78页) 本文目录 | 阅读全文>>

《中国生物工程杂志》2005年S1期
中国生物工程杂志

我国促肝细胞生长因子的研究和应用

促肝细胞生长因子是一类能促进人类及动物 细胞再生的生物活性小分子物质,可促进细胞进行 有丝分裂和生长。在临床上,它们既能启动肝损伤 后的再生与修复,又能抑制某些肝癌细胞的生长, 在肝病治疗药物中占有极其重要的地位。因此,世 界上许多国家一直致力于促肝细胞生长因子的研 究,我国在此方面的研究和应用均处于世界领先水 平。在查阅历年国内外有关促肝细胞生长因子文 献资料的基础上,结合我国生产和临床应用的实际 J清况,对国内促肝细胞生长因子的研究、生产和临 床应用现状进行如下综述。 1促肝细胞生长因子的发现和分类 早在1931年,英国学者几ggens和Anderson首 次报道肝部分切除后,残存肝可迅速增殖,肝脏体 积和各种特殊功能均可恢复正常;60年代,一些学 者在肝大部分切除大鼠与正常大鼠之间建立交叉 血循环,发现在肝大部分切除大鼠肝再生期间,正 常大鼠肝细胞也有增生现象。若将肝再生大鼠血 液灌注至移植肝内,也可以出现肝细胞增殖现 象...  (本文共5页) 阅读全文>>