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抑制蛋白酪氨酸磷酸酶的功能阻止了P-选凝素在活化的人血小板中的外排

P-选凝素(CD62P),是一种可与大多数白细胞相互结合的细胞粘附分子,一般只储存在血小板的alpha颗粒中以及内皮细胞的Weibel-Palade小体中。当细胞受到凝血酶原或炎症因子刺激后,P-选凝素会迅速地通过外排表达在活化的血小板和内皮细胞的表面。但是直到目前,对于P-选凝素从活化的血小板和内皮细胞中被迅速释放的调控机制仍然了解很少。我们发现蛋白酪氨酸磷酸酶的抑制剂phenylarsine oxide (PAO)和diamide能够抑制P-选凝素从活化的血小板中外排出来,并能够抑制P-选凝素介导的活化的血小板在白细胞表面的粘附,而蛋白酪氨酸激酶的抑制剂genistein,磷脂酰肌醇3-或4-激酶的抑制剂adenosine、wortmannin和LY294002在这些实验中没有作用。然而,PAO并不能抑制P-选凝素介导的流动条件下HL-60在活化的内皮细胞表面的粘附。另外,我们也没有检测到PAO对活化的内皮细胞上P-选凝素的  (本文共56页) 本文目录 | 阅读全文>>

中国科学院研究生院(上海生命科学研究院)
中国科学院研究生院(上海生命科学研究院)

非抗凝性肝素在预防和治疗炎症中的应用及肝素—P-选凝素相互作用的亲和力和动力学研究

肝素是一种高度硫酸化的蛋白聚糖,兼有很强的抗凝血活性和抗炎症活性。我们成功制备了一系列化学修饰肝素衍生物,并对它们的抗凝血活性和抗炎症活性进行筛选,发现了一种N-位脱硫酸肝素。通过测定激活部分凝血活酶时间,该样品的抗凝血活性降低到肝素抗凝血活性的1/188、低分子量肝素的1/32。在生理剪切应力条件下,该样品能够抑制人前体髓样粒细胞株 (HL-60) 与激活的人脐静脉内皮细胞间的粘附 (Adhesion),并且可以阻断人原代中性粒细胞穿过激活的人脐静脉内皮细胞单层的迁移 (Migration)。在小鼠急性腹膜炎模型实验中,该样品经静脉给药可显著减少中性粒细胞向腹腔的聚集。兔耳缺血再灌注损伤模型实验结果显示该样品具有减轻组织水肿、坏死和减少白细胞沉积的药效。该样品是目前已知抗凝血活性最低,并具有良好抗炎症活性的肝素类物质。我们的实验结果提示它是潜在的、安全的抗炎症药物。  (本文共88页) 本文目录 | 阅读全文>>

中国科学院研究生院(上海生命科学研究院)
中国科学院研究生院(上海生命科学研究院)

p50和P-选凝素介导信号通路的研究

我们研究了炎症和血栓疾病的重要信号通路——NF-κB信号通路和Naf1介导的P-选凝素活化整合素的信号通路。一方面,研究了NF-κB信号通路中的p50通过调控各炎症因子和组织因子的表达,在血栓性疾病中的重要作用。穿心莲内酯特异性抑制p50或p50基因敲除均能显著减轻深静脉血栓和动脉再狭窄。另一方面,首次证明了PSGL-1介导的整合素活化信号通路在炎症反应中的重要功能。炎症反应初期,P-选凝素不仅能和PSGL-1结合介导白细胞的滚动,而且可以通过通过其PSGL-1的下游结合蛋白Naf1由内而外传递信号,活化整合素,起始白细胞粘附于活化血管内皮细胞的过程。同时,用构建的PSGL-1胞内区肽段阻断其信号通路后在不影响白细胞滚动的情况下使其粘附能力下降,在动物模型中也显示了很好的抗炎效果。说明P-选凝素不仅是一个粘附分子,而且是一个信号分子。  (本文共70页) 本文目录 | 阅读全文>>

浙江大学
浙江大学

c-Cbl介导的对P-选凝素诱导β2整合素活化的负反馈调控机制的研究和SHKBP1抑制表皮生长因子受体(EGFR)信号负调控机理的研究

c-Cbl是一个“Ring Finger”类型的E3泛素化激酶,它能够与酪氨酸激酶和受体酪氨酸激酶结合并被磷酸化,磷酸化后的c-Cbl泛素化激酶活性被激活,使与其结合的酪氨酸激酶和受体酪氨酸激酶多聚泛素化降解。其中Src家族酪氨酸激酶的很多成员(Lyn,Fgr,Yes等)已被报道与c-Cbl结合并受它的泛素化降解调控。P-选凝素配体PSGL-1(P-selectin glycoprotein ligand-1,CD162)已被发现直接参与白细胞中P-选凝素介导的整合素活化过程,我们实验室以前的研究具体阐明了一条P-选凝素结合PSGL-1诱导活化整合素的信号通路,发现了与PSGL-1组成性结合的蛋白Naf1,以及Src和PI3K在通路中发挥关键作用。在这里,我们的进一步研究表明,c-Cbl泛素化激酶也参与到PSGL-1诱导活化整合素的信号通路中,并且通过调控活化的Src水平起到负反馈调控的作用,避免信号的过度持续活化。当P-选凝素...  (本文共124页) 本文目录 | 阅读全文>>

《现代生物医学进展》2007年03期
现代生物医学进展

P-选凝素在肿瘤生长和转移中的作用

P-选凝素是细胞粘连分子家族的成员,表迭在活化的内皮细胞和血小板表面。P-选凝素能介导白细胞在激活的内皮细胞上滚动,还能介导白细胞和激活的血小板的聚集。另外P...  (本文共4页) 阅读全文>>

《生命的化学(中国生物化学会通讯)》1960年60期
生命的化学(中国生物化学会通讯)

P-和E-选凝素对白细胞功能的影响

P-和E-选凝素对白细胞功能的影响王广庆,陈玉林(上海第二军医大学长海医院烧伤中心,上海200433)...  (本文共3页) 阅读全文>>