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宫颈癌DAP-kinase1基因异常甲基化修饰及其逆转的研究

近年来,表型遗传改变与肿瘤之间的关系成为研究的热点之一。表型遗传改变不同于基因遗传改变,表型遗传改变不改变基因的序列,仅对基因进行修饰,而且这种修饰是可以逆转的。表型遗传修饰是基因表达调控的重要形式,其主要内容是DNA甲基化及组蛋白修饰。在肿瘤细胞中DNA甲基化主要指抑癌基因CpG岛的异常甲基化,这种异常甲基化抑制基因转录,使抑癌基因丧失抑癌作用。DNA甲基转移酶抑制剂能够去除异常的甲基化修饰,使抑癌基因恢复活性,发挥抑癌作用。死亡相关蛋白激酶1(death-associated protein kinasel, DAP-kinasel)为细胞凋亡正调控因子。作为一种抑癌基因,DAP-kinasel在B细胞源性淋巴瘤、甲状腺淋巴瘤、胃癌等多种肿瘤中表达缺失,其失表达的主要原因,目前认为与其CpG岛的异常甲基化状态有关。为了解DAP-kinasel的甲基化状态在宫颈癌发生、发展过程中的意义,我们从以下几个方面研究:1.宫颈癌细胞D  (本文共101页) 本文目录 | 阅读全文>>

《生物化学与生物物理进展》2015年11期
生物化学与生物物理进展

非组蛋白甲基化修饰的研究进展

组蛋白的翻译后修饰是重要的表观遗传调控方式之一.组成核小体的4种组蛋白H2A、H2B、H3和H4上都可以发生多种修饰形式,包括丝氨酸/苏氨酸/酪氨酸上的磷酸化;赖氨酸上的泛素化、乙酰化;赖氨酸/精氨酸上的甲基化等.这些修饰方式或单独、或相互组合形成“组蛋白密码”(histone code),调控与染色质相关的多种生命活动.组蛋白甲基化修饰主要发生在赖氨酸或精氨酸的侧链氨基上.甲基化修饰酶可以特异性地催化组蛋白不同位点上的甲基化反应.相对于磷酸化、乙酰化等修饰而言,甲基化修饰形式多样,功能更为复杂.利用S-腺苷甲硫氨酸(S-adenosylmethionine,SAM)作为供体,赖氨酸可以发生me1(mono-methyl)、me2(di-methyl)、me3(tri-methyl)3种修饰形式;而精氨酸能够发生一和二甲基化修饰,其中二甲基化修饰又根据2个甲基基团添加在相同或者不同胍基氮原子上,分别称为对称二甲基化(symmet...  (本文共11页) 阅读全文>>

湖南农业大学
湖南农业大学

组蛋白甲基化修饰对油菜开花的调控和在雄配子体发育中的分布研究

组蛋白甲基化修饰对植物生长发育有着非常重要的调控作用。拟南芥AtSDG8是一种组蛋白甲基转移酶,能特异性催化H3K36me,影响植物开花。油菜是重要的油料作物,其开花和雄配子体发育与产量、品质有密切的关系,但有关组蛋白甲基化修饰对油菜开花的调控及在减数分裂过程中的分布鲜有报道。本研究以甘蓝型油菜(XY15)为研究对象,用表观遗传学、细胞学和分子生物学等手段系统研究组蛋白甲基化修饰对油菜开花的调控及在雄配子体发育中的分布,获得了如下结果:一、BnaSDG8介导的组蛋白甲基化修饰对油菜开花的调控机制1)从XY15中克隆了2个BnaSDG8基因:BnaSDG8.A和BnaSDG8.C,经比对,两者均含有与AtSDG8相同的结构域:CW、AWS、SET和post-SET(C);时空表达定量分析显示:BnaSDG8.A和BnaSDG8.C在植物生长发育的不同阶段、各器官中均有表达,且两者差异表达;2)系统建树分析发现:SDG8同源蛋白在进...  (本文共92页) 本文目录 | 阅读全文>>

中国科学院大学(中国科学院上海药物研究所)
中国科学院大学(中国科学院上海药物研究所)

靶向蛋白精氨酸甲基转移酶的药物发现、优化与抗肿瘤机制研究

表观遗传学是研究在不涉及DNA序列改变的情况下影响基因表达的可遗传因素,表观遗传对细胞生长的各个环节存在复杂的分子调控机制。表观遗传调控的异常与多种疾病的发生发展密切相关。研究表明,在多种肿瘤中存在表观遗传酶的异常表达或突变,这将导致相关的致癌信号通路被激活或抑癌通路受到抑制,从而促进了肿瘤的发生和发展。因此,靶向表观遗传靶点研发抗肿瘤药物被认为是重要的抗肿瘤治疗方向。目前,已经有靶向DNA甲基转移酶、组蛋白去乙酰化酶以及异柠檬酸脱氢酶共8种表观遗传小分子药物上市。蛋白质精氨酸甲基转移酶(protein arginine methyltransferases,PRMTs)家族是一类重要的表观遗传靶标群,其负责催化细胞内多种底物的精氨酸甲基化修饰。根据催化甲基化修饰状态的不同,PRMT家族可分为三型:Ⅰ型包括PRMT1、PRMT2、PRMT3、PRMT4、PRMT6及PRMT8,负责催化底物精氨酸单甲基化修饰(monomethyl...  (本文共133页) 本文目录 | 阅读全文>>

中国科学技术大学
中国科学技术大学

m_2~6A双甲基化修饰及其甲基化机理的结构和功能研究

线粒体作为真核生物细胞所特有的细胞器,其在细胞能量供应方面具有重要作用。基于内共生起源学说,线粒体自身包含多个环状双链基因组(mtDNA)的拷贝,编码了线粒体氧化磷酸化(OXPHOS)体系中内膜复合物组分必需的13条多肽以及转录翻译机器所需的核糖体RNA和转运RNA。依赖于其特殊的环状线粒体基因组,线粒体中的蛋白质合成机制对于氧化磷酸化系统中各组分的产生至关重要。线粒体的转录机器不同于细胞核内的各个组分,其包含一个噬菌体相关的线粒体RNA聚合酶(POLRMT),含有HMG-box的转录因子TFAM,以及另外两个转录因子TFB1M、TFB2M。转录因子TFB1M和TFB2M是哺乳动物线粒体中的两个双功能同源蛋白质,包含转录因子和甲基转移酶功能。目前发现TFB1M侧重发挥甲基转移酶活性,TFB2M则作为转录因子,主要参与转录起始复合物的形成。在线粒体转录和翻译机器合成过程中,核糖体RNA转录后修饰参与了转录、剪接、翻译以及核糖体功能...  (本文共141页) 本文目录 | 阅读全文>>

山东大学
山东大学

超嗜热古菌PINA蛋白的生化性质和功能及其甲基化修饰研究

实验室前期从冰岛硫化叶菌(Sulfolobus islandicus REY115A)中发现并鉴定了一种新型ATP酶,命名为SisPINA,它能够在体外驱动Holliday junction DNA(HJ)迁移,与HJ特异性核酸内切酶Hjc具有物理上和功能上的相互作用,并协调HJ加工。结构分析表明ATP的结合和水解会引起SisPINA构象发生变化,促进HJ分支迁移(branch migration)。然而,SisPINA在HJ加工和处理中如何与其它蛋白协同发挥作用以及它参与古菌同源重组修复的具体过程还不太清楚,因此,我们需要更多的生物化学、结构和功能研究来充分了解该蛋白质的性质,并揭示古菌中同源重组修复的机制。为了进一步拓展SisPINA的功能,我们首先通过Pull-down分析和分子筛验证发现SisPINA和SisHjm具有很强的物理相互作用。实验结果还显示SisPINA羧基端II-KH结构域是与其它蛋白相互作用的重要部位,而...  (本文共105页) 本文目录 | 阅读全文>>