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环孢霉素A诱导NIT-1胰岛β细胞基因的差异表达及有关分子机制

环孢酶素A(cyclosporin A,CsA)是一种强效的免疫抑制剂,广泛地应用于器官、细胞移植后排斥反应的防治以及自身性免疫疾病的治疗。但是,不少临床观察显示CsA有影响胰岛β细胞功能、破坏糖耐量甚至导致糖尿病的副作用。研究分析CsA对胰岛功能的影响及其作用机制,对于指导临床合理用药及防治CsA的副作用具有较重要的现实意义。目的:通过体外实验,观察CsA对NIT-1胰岛β细胞胰岛素释放的影响;同时,应用DNA芯片技术检测CsA作用于NIT-1细胞不同时间的基因差异表达,并结合生物信息学方法从基因水平上探讨CsA对胰岛素分泌影响的作用机制。方法:以转基因NOD小鼠来源的NIT-1胰岛β细胞作为细胞模型,用不同浓度的CsA(0.05、0.1、0.5、1、5、10 Mm/L)分别处理24h、48h和72h后,分别检测胰岛素的累积释放;应用含有4096个小鼠基因的cDNA芯片分别检测以10μM/L的CsA作用于NIT-1细胞24h及  (本文共120页) 本文目录 | 阅读全文>>

重庆医科大学
重庆医科大学

钒酸钠降糖机制及毒副作用的研究

进入21世纪,现代化工业的发展和生活方式的改变,糖尿病的发病率增加将比20世纪更为明显,由于糖尿病威胁是产生诸多严重的并发症,糖尿病的研究从未象现在如此强烈,随着科学工具和技术的重要改进,深入寻找胰岛素作用,胰岛素抵抗和糖脂代谢之间的复杂关系,成为科学工作者关注的重点。自从发现钒酸钠在体外和体内糖尿病动物中有增加和模似胰岛素生物活性,特别是钒酸钠增加胰岛素敏感性,改善胰岛素抵抗,为胰岛素抵抗2型糖尿病及代谢综合征的治疗提供了新的手段和途径。尽管离体研究显示钒酸钠类胰岛素作用机制可能是影响胰岛素信号通路不同方面,包括刺激胰岛素受体自动磷酸化,增加胰岛素受体酪氨酸激酶活性等。但在体内类胰岛素作用机制仍不清楚。在我们前期研究证实钒酸钠(Va)在不增加胰岛素分泌情况下具有改善糖脂代谢紊乱并显著增加骨骼肌葡萄糖的摄取利用,骨骼肌是摄取和利用血中葡萄糖重要位点,而葡萄糖转运蛋白4(GLUT4)在骨骼肌含量丰富,我们探讨了Va降糖机制是否与骨...  (本文共123页) 本文目录 | 阅读全文>>

吉林大学
吉林大学

实验性糖尿病大鼠胰岛β细胞凋亡、再生与氧化自由基、TGF-β相关因子的研究

糖尿病是重要的现代疾病。过去认为1型糖尿病是由于遗传和环境导致的自身免疫性疾病,在机制上以细胞免疫为主,炎症反应因子,通过氧化自由基诱导凋亡。2型糖尿病是由于遗传和环境导致的胰岛素抵抗、胰岛β细胞变性、衰竭的疾病。最新的流行病学研究结果表明:2型糖尿病也与炎症密切相关,2型糖尿病也是一种炎症性疾病。其发病与C反应蛋白、肿瘤坏死因子、白介素系列、纤溶酶原激活物抑制物、脂联素、瘦素等有关。在2型糖尿病中,炎症反应不仅是导致胰岛素抵抗,同时也是胰岛细胞凋亡的原因;以炎症反应开始的糖尿病慢性并发症的原因同时也是糖尿病发病的原因。1、2型糖尿病可能的共同机制为炎症因子通过一氧化氮合酶、环氧化酶等生成氧化自由基诱导胰岛细胞的功能障碍和细胞凋亡,而导致糖尿病。同时也有研究证明:1、2型糖尿病均存在着终生的胰岛β细胞的再生,胰岛细胞的再生修复能力、再生的刺激和抑制因子的作用,在发病机制上可能更为重要。由于糖尿病患病人数的不断增多,使其成为现代医...  (本文共100页) 本文目录 | 阅读全文>>

南京医科大学
南京医科大学

一氧化氮在胰岛β细胞内对环加氧酶2表达、前列腺素E2合成的影响及前列腺素E2引起胰岛β细胞功能紊乱作用机制的研究

随着人们生活水平的提高,糖尿病的发病率呈上升趋势。目前在全世界约有1.5亿患者。在所有糖尿病患者中,1型糖尿病患者约占10%,它起病急,病情重,严重地危害着人类的生命和健康。1型糖尿病是一种T细胞介导的自身免疫性疾病,以胰岛β细胞的选择性破坏为特征。其病理表现为大量免疫炎性细胞浸润胰岛,并分泌细胞因子,主要包括白细胞介素IL-1β、肿瘤坏死因子TNF-α、干扰素IFN-γ等,逐渐导致胰岛β细胞的完全破坏。在临床上可表现为胰岛素分泌绝对减少和高血糖症。近年来,对于本病发病机制研究已取得了很大进展,许多研究证实,细胞因子对胰岛β细胞具有细胞抑制和毒性作用。但是,胰岛β细胞功能紊乱具体机制仍不清楚,究竟有哪些效应分子参与了胰岛细胞的损害作用机制?它们作用机理和调节方式是怎样?这些尚未明确。另外,在临床研究方面,虽然胰岛移植的成功给1型糖尿病的治疗带来了新的希望,但仍有30-40%的移植病人在移植2年后需要依赖外源性胰岛素。因此,深入研...  (本文共137页) 本文目录 | 阅读全文>>

中南大学
中南大学

TIMP-1转基因小鼠拮抗多次小剂量链脲佐菌素诱导糖尿病及其机制研究

背景与目的胰岛β细胞自身免疫性破坏导致1型糖尿病的发生,而其增殖能力非常有限,以至于在受到广泛破坏后不能够复制、新生足够有功能的胰岛β细胞。金属蛋白酶抑制物-1(Tissueinhibitor of metalloproteinase-1,TIMP-1)作为一种多功能蛋白,可抑制基质金属蛋白酶(Matrix metalloproteinase,MMP)活性,调控多种类型细胞的增殖、凋亡,以及炎症反应,包括在体外拮抗细胞因子对大鼠胰岛β细胞及细胞株的毒性作用。本实验旨在观察,给予注射多次小剂量链脲佐菌素(multiple low dose streptozotocin,MLDS)后,人TIMP-1转基因小鼠(TG)过表达人TIMP-1对糖尿病发生、胰岛炎、胰岛β细胞凋亡及增殖的影响;并在NIT-1细胞中进一步验证其促存活及促有丝分裂作用,初步探讨了其作用机制。方法鉴定并检测TG小鼠胰腺人TIMP-1表达,观察体重、血糖、血清胰岛素...  (本文共83页) 本文目录 | 阅读全文>>

华中科技大学
华中科技大学

11β-羟类固醇脱氢酶1型对2型糖尿病影响及干预研究

背景近年2型糖尿病患病率急剧升高,已严重地威胁着人类的健康,其发病机制主要是胰岛素抵抗(IR)和β细胞功能的损伤。胰岛素抵抗是指外周胰岛素敏感组织(主要是肝、脂肪、骨骼肌)对胰岛素诱导葡萄糖摄取利用下降和肝糖输出增加,导致需要超生理剂量的胰岛素才能发挥作用;β细胞功能损伤包括β细胞分泌胰岛素的功能和β细胞数量的下降。但损伤的具体机制仍然不清楚。人们发现严重的库欣综合征病人具有2型糖尿病的特征,其病理生理是过量的糖皮质激素(GCs)可引高胰岛素血症、脂代谢异常、糖耐量异常、高血压、腹型肥胖,最后可发展成糖尿病。然而循环中糖皮质激素水平不高成为研究的疑点。目前发现局部脂肪组织细胞糖皮质激素浓度升高可引起胰岛素抵抗,且独立于循环中糖皮质激素水平,这主要是具有组织特异性的11β类固醇脱氢酶1型(11β-HSD1)能将循环中无活性的糖皮质激素代谢产物(11-OXO-corticoid)转化为有活性的糖皮质激素(11-OH-corticoi...  (本文共115页) 本文目录 | 阅读全文>>