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原发性胆汁性肝硬化患者中抗原特异性T细胞的研究

抗原特异性T细胞与原发性胆汁性肝硬化(Primary biliary cirrhosis,PBC)中胆管特异性损伤密切相关,并在PBC的发生、发展中起重要作用。本研究以TCR-抗原肽-HLA分子复合物为中心,通过对我国PBC患者人群HLA等位基因多态性分析、抗原特异性T细胞的抗原表位分析、四聚体定量检测以及功能性分析等一系列体外细胞实验,在T细胞克隆水平上进一步探讨该病的发病机制。本研究发现:中国人PBC发病与HLA-DRB1~*0701基因相关;位于PDC-E2内酯酰区上的KLSEGDLLA(159-167aa)和LLAEIETDKA(165~174aa)是PBC患者体内HLA-A~*0201限制性的CD8~+CTL优势表位;PBC患者血循环中PDC-E2_(165-174)特异性CD8~+CTL与PDC-E2_(159-167)特异性CTL频率相当,且主要分泌细胞因子IFN-γ;PDC-E2_(165-174)(LLAEIE  (本文共82页) 本文目录 | 阅读全文>>

第二军医大学
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β-arrestin-1调控原发性胆汁性肝硬化患者自身反应性T细胞功能

原发性胆汁性肝硬化(PBC)的本质是自身免疫性疾病。β-arrestin-1是一种广泛参与了细胞内信号转导的分子,研究表明其参与了天然免疫以及获得性免疫的调控。本课题旨在研究β-arrestin-1在PBC发病机制中的作用。通过检测PBC患者外周血单个核细胞(PBMC)以及各淋巴细胞亚群内β-arrestin-1的表达,我们发现PBC患者PBC内β-arrestin-1的表达在蛋白水平和mRNA水平较健康个体以及乙型肝炎后肝硬化患者显著增高,且与患者的Mayo危险评分呈正相关。在自身抗原的刺激下,β-arrestin-1可以促进PBC患者自身反应性T细胞的増殖、增加IFN-γ的表达、降低细胞内转录因子NF-κB和AP-1的活性。此外,还可以促进自身免疫相关基因CD40L,LIGHT,IL-17和IFN-γ的表达,抑制TRAIL,Apo2和HDAC7A的表达。进一步的研究发现β-arrestin-1可以调节上述7个与自身免疫相关的...  (本文共63页) 本文目录 | 阅读全文>>

第二军医大学
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SOCS在原发性胆汁性肝硬化发病机制中的作用研究

原发性胆汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis,PBC)是一种慢性炎症性、进行性肝内胆汁淤积性自身免疫性肝病,以血清中出现抗线粒体抗体(antimitochondrialantibody,AMA)和导致胆汁淤积性肝硬变的肝脏门脉周刚淋巴细胞浸涧、小胆管特异性破坏为特征,最终发展成肝硬化和肝衰竭。PBC的病因和确切发病机制至今尚不完全清楚,可能与遗传因素、病毒和细菌感染、自身免疫状态及环境因素等有关。可能的发病机理是:机体对自身抗原的耐受性被打破,致使肝内中、小胆管上皮细胞不断受到免疫系统的攻击而引起胆汁淤积最终发病。但是,诱发自身免疫应答的始动因素和自身免疫耐受破坏的机制尚不清楚。在过去的十几年里,对PBC的细胞免疫研究主要在外周血不同T细胞亚群,如Th1、Th17和CTL的研究。而对免疫耐受起关键作用的树突状细胞(dendritic cell,DC)的功能研究非常少,可能是受到DC标本来源以及培养技术的...  (本文共78页) 本文目录 | 阅读全文>>

中国协和医科大学
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原发性胆汁性肝硬化的临床与基础研究及对治疗的反应

第一部分药物治疗原发性胆汁性肝硬化的临床疗效观察目的前瞻性研究熊去氧胆酸(UDCA)、UDC联合泼尼松龙、UDCA联合硫唑嘌呤(Azp)三种治疗方案对原发性胆汁性肝硬化(PBC)的疗效并评价影响疗效的危险因素。材料与方法82例初诊PBC患者随机分为UDCA(U组,28人)、UDCA联合泼尼松龙(UP组,27人)、UDCA联合Azp(UA组,27人)三个治疗组,在治疗第0、3、6、12月采集详细的临床及实验室资料。记录肝硬化失代偿、死亡、肝移植等事件以及药物副作用。入选标准符合2000年美国肝脏病协会制定的PBC诊疗指南;排除标准为合并其他肝病,年龄>70岁,肝功失代偿(Child分级B/C),预计存活期不超过1年,合并其他自身免疫病。药物剂量为UDCA 13-15mg·d-1·kg-1;泼尼松龙起始剂量0.5mg·d-1·kg-1,4周开始减量,减至7.5mg·d-1时维持;Azp 1mg·d-1·kg-1。疾病进展规定为:观察...  (本文共156页) 本文目录 | 阅读全文>>

中国科学技术大学
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Th-1型和Th-17型细胞因子在小鼠自身免疫性胆管炎和结肠炎中的作用

原发性胆汁性肝硬化(PBC)是一种慢性的自身免疫性肝脏疾病,主要以肝内小胆管的慢性非化脓性破坏的胆管炎症和血清中高滴度的抗线粒体抗体(AMA)为特征。肝内小胆管的破坏可能由一系列的天然免疫应答与体液和细胞的适应性免疫应答所介导,患者的肝脏汇管区可以检测到自身反应性的CD4+T细胞和CD8+T细胞的浸润,同时伴随着NKT细胞,树突状细胞和其他专职的抗原提呈细胞等天然免疫细胞对适应性免疫应答的调节。与此同时,作为重要的免疫调控分子—细胞因子在PBC的发病过程中也参与了机体免疫失衡的调控过程。PBC患者的血清和肝脏中的细胞因子分泌以Th1型占主导,存在高水平的Thl型细胞因子--IFN-γ的升高。同时,在PBC患者的汇管区也有Th17型细胞因子IL-17A阳性细胞的浸润,但是Th1型与Th17型反应在PBC的发病过程中所发挥的作用仍需要进一步探索。炎症性肠病(IBD)是一种慢性复发性以胃肠道和上皮损伤为主要特征的自身免疫性疾病。克罗恩...  (本文共114页) 本文目录 | 阅读全文>>

第二军医大学
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原发性胆汁性肝硬化患者外周血T细胞microRNA表达谱及其调控机制的研究

本研究旨在探讨原发性胆汁性肝硬化中T细胞microRNA(miRNA)表达谱及其调控机制。首先采用芯片和定量PCR技术分析并验证原发性胆汁性肝硬化中T细胞miRNA的表达谱;然后培养自身抗原PDC-E2特异性T细胞,研究特定miRNA对其自身反应性的调控作用;接着建立原发性胆汁性肝硬化小鼠模型,研究特定miRNA对小鼠PBC样病变的调控作用;最后通过生物信息学预测和生物学实验验证,探讨特定miRNA可能的靶基因及其作用位点。结果表明,与正常对照组相比,PBC患者T细胞中有23个miRNA低表达,仅有2个miRNA高表达;miR-1et-7b、miR-17-5p、miR-20a和miR-346表达可抑制自身抗原特异性T细胞增殖和IFN-γ、TNF-α的分泌,而miR-129和miR-451可促进细胞增殖和IFN-γ、TNF-α的分泌;在小鼠中输入Ad-miR-17-5p或Ad-miR-346可延缓由poly I:C诱发产生的PBC...  (本文共106页) 本文目录 | 阅读全文>>