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高喜树碱类拓扑异构酶Ⅰ抑制剂抗肿瘤药物的设计、全合成与活性研究

喜树碱及其衍生物是最重要的一类拓扑异构酶Ⅰ抑制剂,对多种肿瘤细胞株在体内外均显示了很强的活性,已有3个药物先后上市。近年来喜树碱研究的一个杰出的成果就是E环由β-羟基七元内酯环取代喜树碱的α-羟基六元内酯环得到的高喜树碱。高喜树碱不仅活性远优于喜树碱,而且显著改善了喜树碱的缺点。在国家自然科学基金(No.30371689)的资助下,以我们课题组设计的一条收率高、易衍生化、成本低的全合成路线为基础,设计合成了三大类53个具有自主知识产权的高喜树碱类化合物。体外细胞毒活性测试结果显示22个化合物高于拓扑替康,其中部分化合物在体内对小鼠Lewis肺癌和C26肠癌具有明显的肿瘤抑制作用。利用计算机辅助药物设计技术建立了具有较强预测能力的CoMFA和CoMSIA模型,其交叉相关系数q~2值分别为0.703和0.717。  (本文共143页) 本文目录 | 阅读全文>>

第二军医大学
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新型高喜树碱类拓扑异构酶Ⅰ抑制剂的设计、全合成与抗肿瘤活性研究

恶性肿瘤已经成为威胁人类健康的第二位疾病杀手,肿瘤引起的死亡率仅次于心血管疾病。要提高肿瘤治疗的疗效,必须从肿瘤发生、发展的机制入手,研究作用新机制,寻找作用新靶点,才能取得突破性进展。DNA拓扑异构酶Ⅰ(Topo Ⅰ)正是这样的靶点。Topo Ⅰ是细胞生存的必需酶,参与DNA的复制、翻译、重组和修复的多个过程,在肿瘤细胞中的含量要明显高于正常细胞,因此特异性的Topo Ⅰ抑制剂具有较好的选择性。喜树碱(CPT)类化合物是研究最多,也是目前唯一有药物上市的Topo Ⅰ抑制剂。喜树碱衍生物已经与紫杉醇和维甲酸类化合物一起被誉为20世纪90年代抗肿瘤药物的三大发现。但是,喜树碱的六元α—羟基内酯环在体内易水解,且存在毒性较大、具有种属差异等不足。高喜树碱(hCPT)是近年来刚刚出现的一类CPT类似物,其特征是将α—羟基内酯环改造成七元的β—羟基内酯环,不仅活性明显提升,而且体内代谢稳定性也大大提高,并且不存在种属差异现象。因此,我们...  (本文共184页) 本文目录 | 阅读全文>>

第二军医大学
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10位取代高喜树碱类拓扑异构酶抑制剂的设计、全合成与抗肿瘤活性研究

喜树碱及其衍生物是最重要的一类拓扑异构酶Ⅰ抑制剂,对多种肿瘤细胞株在体内外均显示了很强的活性,已有3个药物先后上市。近年来喜树碱研究的一个杰出的成果就是E环由β-羟基七元内酯环取代喜树碱的α-羟基六元内酯环得到的高喜树碱。高喜树碱不仅活性远优于喜树碱,而且显著改善了喜树碱的缺点。在国家自然科学基金(No.30371689)和上海市科技攻关重点项目(064319009)的资助下,以我们课题组设计的一条收率高、易衍生化、成本低的全合成路线为基础,设计合成了10位氨基酸酯和磷酸酯两类22个具有自主知识产权的高喜树碱类化合物。我们选择了国内常见的三种肿瘤细胞株将所有合成的化合物进行了体外细胞毒活性测试,体外细胞毒活性测试结果显示11个化合物高于或相当于依立替康。  (本文共82页) 本文目录 | 阅读全文>>

沈阳药科大学
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左旋士的宁的不对称全合成

以最简单的环己烯酮为起始原料,利用不对称Michael反应为关键步骤,预生产规模(公斤级)合成光学纯Michael加成物63,最终逐步实现了左旋士的宁(1)的不对称全合成。本研究的另一个关键步骤就是利用锌粉还原而引起的新型tandem环化反应来成功构筑B-和D-环系(Figure ab-1)。(1)大规模合成光学纯Michael加成物1996年,东京大学柴崎(M. Shibasaki)教授研究室研制出了多功能不对称催化剂(multifunctional asymmetric catalyst)—AlLibis(binaphthoxide)络合物(ALB),该催化剂高效催化环烯酮类与丙二酸酯类的不对称催化Michael反应。以后同一研究室又陆续报道了数个新型催化剂如LaNa_3tris(binaphthoxide)络合物、GaNabis(binaphthoxide)络合物和La-linked-BINOL络合物等,但从催化效率和催化...  (本文共130页) 本文目录 | 阅读全文>>

复旦大学
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天然多羟基酚类化合物Pallidol的全合成和Baicalein的结构改造

妇女到了更年期和绝经后,由于卵巢功能的退化,雌二醇的分泌水平下降,导致一系列与雌激素缺乏相关的病理改变,如更年期综合症、骨质疏松症,以及心血管疾病、神经退行性病变如Alzheimer病等。雌激素替代疗法(estrogen replacement therapy, ERT)被用于维持体内雌激素水平。但长期用ERT治疗会增加发生子宫内膜癌、乳腺癌等的危险性。在寻找具有组织特异性的雌激素过程中,一类植物中所含有的具有雌激素样作用的非甾体类化合物——植物性雌激素以其诸多优点受到人们的关注。它们可以模拟雌激素对骨骼、心血管系统、神经系统等靶器官的作用,却没有刺激子宫内膜增生的副作用。它们还可以减少激素依赖性肿瘤尤其是乳腺癌的危险性,而且,长期摄入此类物质也未发现对人体的不良反应。本课题组为了寻找防治原发性骨质疏松症的天然成分,从中药金雀根中分离到20多种二苯乙烯低聚体,其中的一个二聚体Pallidol在植物激素药理活性筛选中显示了较强的雌...  (本文共185页) 本文目录 | 阅读全文>>

兰州大学
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天然二苯乙烯类二聚物的全合成及卤鎓盐在碱性条件下的反应机理研究

本论文对几种天然二苯乙烯二聚类化合物的全合成及卤鎓盐在碱性条件下的反应机理进行了研究,共包括以下六个部分:一、天然二苯乙烯低聚体类化合物及其仿生合成研究进展(综述)综述了近年来天然二苯乙烯低聚体类化合物的结构与分类、生物活性、光谱特征及仿生合成等方面的研究进展。二、天然产物(±)-Shegansu B,Gnetuhainin F,(±)-Maackin A与(±)-Cassigarol E的首次全合成以3,5-二羟基苯甲酸为起始原料,经七步反应制得异丹叶大黄素(13)和白皮杉醇(14),在HRP/H_2O_2酶催化氧化体系中13和14分别进行自身的氧化偶联得到各自的二聚产物,首次完成了天然二聚二苯乙烯类化合物Gnetuhainin F,(±)-Maackin A与(±)-Cassigarol E的全合成,并以较文献报道为高的氧化偶联产率合成了(±)-Shegansu B。三、天然产物(±)-Quadrangularin A的首次...  (本文共116页) 本文目录 | 阅读全文>>

兰州大学
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Pauciflorol F的全合成及新方法构建Indenone骨架的研究

本论文对Pauciflorol F和Helianane氯代衍生物进行了全合成研究,并在此工作基础上发展了一种新的构建Indenone的方法。主要内容包含如下几方面:一、分子内Heck反应在天然产物全合成中的应用(综述)。主要介绍了近年来分子内Heck反应在天然产物合成中的应用,重点介绍叔碳和季碳手性中心的构筑。二、Pauciflorol F的首次非对映全合成研究。以3,5-二羟基苯甲酸为原料,经过12步反应,最终完成了对Pauciflorol F的首次非对映全合成,并在工作的过程中发展了一种新的构建Indenone的方法。三、新方法构建indenone骨架。详细描述和讨论了上述的新方法,其中包括反应条件的筛选,反应普遍性的测试以及反应机理的探讨和解释。四、Helianane氯代衍生物的不对称全合成研究。简单介绍其他化学工作者合成类似物的工作。以4-甲基水杨酸为起始原料,按照设计的合成路线进行了工作,已取得一定进展,为后续工作打下...  (本文共89页) 本文目录 | 阅读全文>>