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BMP4通路下游信号分子Smad1在肺发育中作用的研究

前言肺发育是一个由多种生长因子协同调控的复杂过程,分枝化形态发生是肺发育早期的主要过程,初始的气道组织持续生长、反复分支,形成复杂的树状气道系统,此后,气道末端膨大成终末囊,再进一步发育形成肺泡结构。与此同时,肺上皮组织分化形成Ⅰ型和Ⅱ型上皮细胞,分泌表面活性物质,并与其下毛细血管网紧密结合,形成具有完善功能的气体交换面。肺发育的成熟程度决定了早产儿能否存活,另一方面,慢性阻塞性肺病(Chronic Obstructive Pulmonary Disease, COPD)导致的进行性的肺功能损害,已经成为危害老年人健康影响生存质量的重要疾病,COPD是美国第四大致死疾病,中国卫生统计年鉴显示呼吸系统疾病是2003年我国城市居民第三大致死疾病,其中85%以上是与COPD类似的慢性下呼吸道疾病。深入了解肺发育过程中形态发生和功能建成的分子机制对于人工干预促进早产儿肺发育成熟,对于研发修复病损肺的新的治疗方法有重要的意义。BMP4(B  (本文共94页) 本文目录 | 阅读全文>>

中国人民解放军军事医学科学院
中国人民解放军军事医学科学院

利用条件基因剔除技术研究Smad4基因在软骨内成骨过程中的功能

TGF-β超家族分子在调节细胞增殖、谱系分化、迁移、黏附和凋亡过程中具有重要作用。Smad4分子是TGF-β超家族分子信号通路的中心介导者。为了进一步深入研究TGF-β超家族分子在软骨内成骨过程中的功能,我们利用Cre-loxP系统研制了软骨细胞特异性Smad4基因剔除小鼠。我们首先利用ROSA26报告基因小鼠研究了软骨细胞特异性Cre转基因小鼠中Cre重组酶表达的组织特异性。结果显示,在间充质细胞分化为软骨细胞时,便开始表达Cre重组酶;Cre重组酶表达于脊椎骨、肋骨、四肢骨等所有由软骨内成骨形成的骨骼软骨组织部位;胫骨切片可以看到Cre重组酶表达于所有软骨细胞。这些结果表明Cre转基因小鼠能够在软骨细胞特异性表达Cre重组酶,可以作为在软骨细胞进行基因剔除的工具小鼠。通过将软骨细胞特异性Cre转基因小鼠和Smad4条件基因打靶小鼠交配,可以得到在软骨细胞特异性剔除Smad4基因的小鼠。我们使用了我们建立的不同软骨细胞特异性C...  (本文共92页) 本文目录 | 阅读全文>>

中国人民解放军军事医学科学院
中国人民解放军军事医学科学院

成骨细胞特异性Smad4基因剔除导致小鼠早期发生骨质疏松

转化生长因子-β(TGF-β)超家族分子通过调节细胞的增殖、分化、移行和凋亡而在脊椎动物发育过程中起重要的作用。大量的TGF-β贮于骨基质之中,是骨骼发育和骨重建的重要调节者。Smad4是TGF-β信号的中心介导者,在胚胎期和成体的许多组织中广泛表达。完全剔除Smad4基因导致小鼠胚胎发育早期死亡,其在成骨细胞中的作用尚无明确报导。为了深入研究Smad4基因在成骨细胞增殖和分化过程中的作用,我们利用Cre-loxP系统构建了成骨细胞特异性Smad4基因剔除小鼠。成骨细胞特异性.Smad4基因剔除的纯合型小鼠出生时表型正常,从2周起生长比对照小鼠延迟,体型矮小,牙齿短小,钙化不良,在3周以后表现更加明显。青春期和成年纯合型小鼠的骨密度显著降低,特征为骨小梁减少,顶骨菲薄。16日龄小鼠可见破骨细胞数量减少,并随着小鼠的生长日趋明显。3周龄小鼠的生长板比对照小鼠缩窄,体内荧光标记提示骨形成减弱。体外细胞培养提示纯合型小鼠成骨细胞的分化...  (本文共81页) 本文目录 | 阅读全文>>

复旦大学
复旦大学

大鼠肾小球系膜细胞TGF-β1/Smad信号转导通路的实验研究

前 言肾小球硬化是临床多种肾小球疾病,如肾小球肾炎、IgA肾病、糖尿病肾病及狼疮性肾炎等引起患者慢性肾功能衰竭的重要病理基础,其主要病理特征是肾小球结构的毁损以及肾小球内ECM的异常积聚,而ECM合成和(或)降解失衡被认为是导致肾小球硬化的重要发生机制。因此,近年来的研究热点已逐渐集中到ECM代谢的调控机制,以及与肾小球硬化发生、发展的相互关系上。TGF-β1是一个多功能细胞因子,在细胞增殖、发育、分化、凋亡、及免疫调节过程中都发挥着重要作用。TGF-β1也是ECM代谢的一个重要调节因子,但其促进肾小球病变发生发展或硬化的发生机制仍在深入研究之中,尤其是TGF-β1在调节ECM合成和降解过程中所涉及的细胞内信号转导机制尚未完全阐明。Smad蛋白家族的发现无疑为TGF-β1细胞内信号转导机制的进一步阐明提供了重要依据。最新研究表明,Smads蛋白是TGF-β1与其细胞表面丝/苏氨酸激酶受体结合后,将其信号从细胞膜传递到细胞核过程中...  (本文共74页) 本文目录 | 阅读全文>>

复旦大学
复旦大学

Smad7过表达对大鼠肾小球系膜细胞基质代谢的影响

前 言体内外实验研究表明, TGF-β能促进肾小球MsC合成ECM,影响基质降解酶及其抑制剂的合成、分泌等,是介导肾小球硬化发生的共同通路。TGF-β是通过与靶细胞膜上的相关受体(Tβ-R)结合后,磷酸化激活丝/苏氨酸激酶受体信号转导分子Smad家族,如Smad2和Smad3,后与胞质内同家族分子Smad4形成异聚体转移至核内,并在核内相关因子的共同作用下,参与对一些靶基因表达的调节而完成的。近年来,又有文献报道通过上调Smad7表达阻断TGF-β信号转导通路以达到拮抗肾间质纤维化的实验性治疗研究已成为肾病研究的领域的一个热点,已采用的方法有,包括通过构建腺病毒载体或经强力霉素调控的超声微波介导系统的Smad7 cDNA导入法。然而,又有报道发现IFN-γ,尚具有较好的抗纤维化功能,表现为抑制多种细胞的增殖及其ECM的合成,其机制可能与IFN-γ可促进Smad7的表达有关。本课题在国内外首次尝试分别通过基因转染建立过表达Smad...  (本文共59页) 本文目录 | 阅读全文>>

重庆医科大学
重庆医科大学

红景天甙对肝纤维化大鼠TGFβ-Smad信号通路的影响

背景与目的: 肝纤维化是多种慢性肝病向肝硬化发展的中间病理阶段,目前的研究认为肝纤维化病变经过适当的积极治疗有希望延缓甚至逆转,而发展到肝硬化阶段则难以逆转。令人遗憾的是,目前临床上还缺乏公认的确切有效的抗肝纤维化药物问世,肝纤维化的防治研究在今后一定时期内仍是国内外的热点与难点课题。我国的研究者在肝纤维化的防治研究领域经过数十年的悉心探索,逐步发现我国的许多传统中草药具有比较好的抗肝纤维化疗效,以小柴胡汤、复方 861 合剂、复方鳖甲软肝片、冬虫夏草、甘草、丹参、苦参等一大批具有活血化瘀、软坚散节功效的单方、复方中药制剂为代表,其中小柴胡汤在日本医学界倍受推崇,已经被用于慢性肝病的临床治疗[1],中药防治肝纤维化的研究显示出比较光明的发展前景。但是,目前国内很多针对中药制剂抗肝纤维化的研究局限于临床疗效观察或者初步的细胞、动物实验,缺少系统的分子机理研究,并且有些中药制剂组方复杂、价格昂贵、来源匮乏,难以获得临床的普遍推广和验...  (本文共120页) 本文目录 | 阅读全文>>