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CCK受体拮抗剂对吗啡戒断大鼠海马神经元的抑制作用及信号转导机制研究

毒品在世界范围的蔓延泛滥,不仅危害着人类的健康,造成肝炎、性病、爱滋病等疾病的感染和传播,而且还带来一系列的社会问题。据WHO统计,现今全球至少有5000万人染上药物依赖,连同其它医疗用药依赖者估计超过1亿人口,全球每年死于药物依赖的人口达10万人以上,据最新统计,目前我国登记在册的吸毒人数已经超过了100万,每年增加十几万到几十万人,并且呈逐年上升的趋势,对国民经济、人口素质和社会安定的危害是无法估量的。在我国主要以阿片类物质的滥用为主。长期应用阿片类物质必将导致身体依赖和心理依赖。身体依赖的形成是因长期大量应用外源性阿片制剂遏制了体内正常内源性阿片肽的形成和释放;同时阿片受体对大量外源性阿片制剂很快产生耐受,致使用药量越来越大,造成机体的一种病理性的稳态,一旦撤药,这种稳态难以维持,将导致以戒断症状为主要表现的生理机能严重紊乱。极强的身体依赖性是限制阿片物质临床应用以及导致阿片成瘾的重要原因,因此对其机制的研究始终是阿片类药  (本文共186页) 本文目录 | 阅读全文>>

中国人民解放军军事医学科学院
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I_1-咪唑啉受体介导胍丁胺对吗啡依赖的调节

尽管以前研究表明胍丁胺能够抑制吗啡依赖,但其作用机制尚不明确。本文旨在首次提供直接证据以阐明I1-眯唑啉受体是否介导了胍丁胺对吗啡依赖的调节,并探讨I1-咪唑啉受体在受体后水平抑制吗啡依赖的可能分子机制。首先建立了共同稳定表达μ阿片受体(MOR)和I1-咪唑啉受体(I1R)的CHO细胞表达系统(CHO-μ,CHO-μ/I1细胞)。表达的MOR和I1R的Bmax值分别是1. 83±0. 13 pmol/mg蛋白和43. 59±6. 83 fmol/106细胞。吗啡长时程处理CHO-μ和CHO-μ/I1细胞,纳洛酮催促引起显著的cAMP超射和[Ca2+]i升高,形成吗啡依赖/戒断的细胞模型。胍丁胺低浓度(0. 01-2. 5μM)时通过作用于I1R而抑制吗啡长期处理cAMP超射的形成,高浓度胍丁胺(5-100μM)可能通过激活I1R和阻断L-型Ca2+通道而抑制cAMP超射的形成;而对吗啡依赖状态下cAMP通路超敏的表达没有影响。胍...  (本文共90页) 本文目录 | 阅读全文>>

第二军医大学
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吗啡成瘾及戒断大鼠脑内转录因子的改变布比卡因缓释微球的系列研究

第一部分 急、慢性吗啡依赖和戒断对大鼠脑组织CREB蛋白表达的调节差异(一) Wester杂交目的:研究急、慢性吗啡依赖和戒断对大鼠脑组织CREB蛋白表达的调节差异。方法:雄性SD大鼠36只,随机分为急性对照组、急性吗啡依赖组、急性吗啡戒断组、慢性对照组、慢性吗啡依赖组、慢性吗啡戒断组,每组6只。从全脑分出大脑皮层、伏隔核及海马置液氮中冻存备用。采用Western-blot方法测定CREB蛋白含量。结果:急性吗啡依赖和戒断后大鼠皮层、伏隔核和海马CREB蛋白条带与对照组相应脑组织对比无明显变化。慢性吗啡依赖大鼠皮层、海马CREB蛋白条带与对照组相应脑组织比较发生明显上调,蛋白量分别增加22.95%和25.79%,差异显著。而慢性吗啡戒断后大鼠皮层、海马CREB蛋白条带较对照组相应脑组织进一步上调,蛋白量分别增加31.50%和30.25%,但与慢性吗啡依赖组相比无明显差异。而慢性吗啡依赖、戒断大鼠伏隔核CREB蛋白条带与对照组相应...  (本文共130页) 本文目录 | 阅读全文>>

吉林大学
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吗啡对嘌呤核苷酸分解代谢的影响

吗啡等阿片类药物的长期滥用可使个体产生强烈的精神依赖和躯体依赖,造成机体多系统功能的损害和改变。探索成瘾与依赖的物质基础依然是重要课题。目前,关于阿片类依赖与核酸代谢变化的关系,国内外报导很少。本课题从核苷酸分解代谢的角度出发,分别从动物整体水平和细胞水平探索吗啡对嘌呤核苷酸分解代谢的影响及其机制。我们制作了大鼠吗啡依赖和戒断模型,测定了血浆尿酸含量及血浆和组织中腺苷脱氨酶(ADA)和黄嘌呤氧化酶(XO)的活性,应用RT-PCR 和RT-PCR-Southern杂交方法分别检测了组织中ADA 和XO mRNA 的相对含量。我们还选用大鼠C6 胶质瘤细胞作为研究对象,应用RT-PCR 和RT-PCR-Southern 杂交方法分别检测了吗啡及纳洛酮作用不同时段ADA 和XO mRNA 的相对含量。本研究结果发现:体内体外吗啡给药均可通过调控关键酶ADA 和XO的基因表达而影响了整个机体的嘌呤核苷酸分解代谢。这可能是吗啡的基本作用,...  (本文共116页) 本文目录 | 阅读全文>>

中国人民解放军军事医学科学院
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胍丁胺抗吗啡精神依赖及其作用机制

胍丁胺是咪唑啉受体的内源性配体,我们和国外实验室先后研究发现胍丁胺增强吗啡镇痛,对抗吗啡耐受及躯体依赖。本文的主要目的是研究胍丁胺抗吗啡精神依赖的作用及其可能机制。在条件性位置偏爱(CPP)模型上,吗啡处理大鼠9d可形成明显CPP。胍丁胺(0.75-20mg/kg,sc)伴随吗啡给药抑制CPP的形成、表达和小剂量吗啡诱导的复发。在大鼠行为敏化模型上,吗啡给药4d并停药3d后,于d8用吗啡3mg/kg激发,吗啡组大鼠的运动活性显著增强,表现为行为敏化;胍丁胺(0.05-80mg/kg,sc)显著抑制这一现象。胍丁胺上述作用与激活咪唑啉受体有关。用清醒动物脑微透析技术,在大鼠行为敏化模型上研究发现,吗啡处理4d并停药3d后,纹状体多巴胺(DA)释放量与对照组相比无显著性差异,DA代谢产物明显高于盐水组;而胍丁胺+吗啡组DA代谢产物较吗啡组明显降低。再次注射吗啡对实验动物进行激发后,吗啡组大鼠纹状体DA释放量显著增加,胍丁胺伴随吗啡给...  (本文共91页) 本文目录 | 阅读全文>>

中国人民解放军军事医学科学院
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胍丁胺对吗啡依赖大鼠海马神经元再生的调节及可能机理

吗啡(morphine)依赖被认为是一种慢性复发性脑病。我们和国外实验室大量研究表明胍丁胺(agmatine)能够增强吗啡镇痛,对抗吗啡耐受和依赖,但具体机制尚不完全明了。本文首次从神经元再生的角度观察胍丁胺对吗啡依赖的调节作用,并探讨胍丁胺对吗啡依赖抑制神经元再生调节作用的发生机制,为胍丁胺抗吗啡依赖的神经生物学机制研究提供实验依据。本实验在连续递增给吗啡12d所致大鼠依赖模型上研究发现,胍丁胺(s.c.,10mg/kg,Bid,12d)对纳络酮催促引起的戒断综合征具有剂量依赖性的显著抑制作用;在上述实验模型上,以反映细胞增殖的标志物5-溴脱氧尿嘧啶核苷(5-bromo-2'-deoxyuridine-5'-mono-phosphate,BrdU)掺入免疫组化方法观察吗啡依赖后神经元再生的水平,结果发现吗啡依赖大鼠海马齿状回BrdU阳性细胞数目显著下降约23±4%,而胍丁胺在抑制纳络酮催促引起的戒断症状的同时可逆转吗啡长期处理...  (本文共88页) 本文目录 | 阅读全文>>