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氧化应激、OIR对T2DM大鼠的致病作用及胰岛素相关信号通路的调控机制

糖尿病(DM,Diabetes,Mellitus)是一种多病因的代谢疾病,特点是慢性高血糖,伴随因胰岛素分泌及/或作用缺陷引起的糖、脂肪和蛋白质代谢紊乱,可引起严重的并发症,包括肾衰竭、失明、需要截肢的严重腿足损伤,心脏病发作与中风,是目前世界范围内严重的健康问题。其中2型糖尿病(T2DM)约占95%,主要表现为机体对葡萄糖代谢必需的胰岛素的抗性,而且产生胰岛素的胰岛β细胞通常也受到一定损害,它具有复杂疾病的特征:环境因素和遗传因素都影响疾病的发生发展,但其发病机制迄今仍不清楚,流行病学调查显示T2DM与肥胖高度相关。PPARγ激活介导了脂肪代谢相关蛋白质的表达,PGC-1调节肝糖异生、脂肪β氧化和脂肪细胞分化,它们都与胰岛素信号通路的作用相联系。综合以往的研究基础我们认为以胰岛素抵抗为特征的肥胖相关T2DM与氧化应激密切相关,进而损伤线粒体功能,使PGC-1mRNA、PPARγ及胰岛素信号分子的对话机制出现障碍,引发糖、脂代谢  (本文共113页) 本文目录 | 阅读全文>>

天津医科大学
天津医科大学

胰岛素抵抗血压升高机制的实验研究

内皮功能障碍在胰岛素抵抗状态下高血压的发病机制中有重要作用。胰岛素对于维持血管内皮细胞的正常功能至关重要,在胰岛素抵抗状态下甚至在还未发生临床表现的初期,就已普遍存在内皮功能障碍。因此,本文将从动物试验、细胞培养两个方面通过对内皮功能及胰岛素磷脂酰肌醇3-激酶(PI3-K)信号转导途径的研究来探讨胰岛素抵抗状态下血压升高的机制。目的:(1)探讨胰岛素抵抗大鼠血压升高的机制;(2)研究高糖、N~G-硝基-左旋-精氨酸-甲基酯(L-NAME)及肾素—血管紧张素系统(RAS)对一氧化氮、超氧阴离子的影响以及与血压升高的关系;(3)观察BH_4、L-精氨酸和局部血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)生成对内皮细胞产生超氧阴离子的作用以探讨它们对内皮功能的影响;(4)探讨胰岛素/PI3-K/Akt/内皮型一氧化氮合成酶途径对NO生成的影响。方法:在动物试验部分,通过给予高糖饮食、L-NAME喂养及高糖饮食加L-NAME建立不同的胰岛素抵抗大鼠模型,并制...  (本文共98页) 本文目录 | 阅读全文>>

华中科技大学
华中科技大学

硝化对胰岛素结构、功能影响的研究

糖尿病是一种常见的易发性代谢疾病。越来越多的证据表明,活性氧和活性氮介导糖尿病及其并发症的病理过程。蛋白质酪氨酸硝化是一种重要的蛋白质翻译后修饰,它与炎症、心血管疾病和神经退行性疾病等多种病症相关。过氧亚硝酸根(ONOO-)路径是促使蛋白质硝化最主要的一种途径,其反应为自由基机理。与糖尿病相关的蛋白质硝化已有较多文献报道,这不仅表现在硝基酪氨酸(NT)水平的增高,也有特定的硝化蛋白被发现。胰岛素是由脊椎动物胰腺β细胞分泌的一种多功能蛋白质激素,是治疗糖尿病最有效的药物。ONOO-可能会在β细胞内形成,对细胞造成损伤,而胰岛素也可能成为氧化应激条件下ONOO-的一个靶点。目前有关ONOO-对胰岛素及其信号转导系统影响的报道还较少。本文研究了体外ONOO-对胰岛素的硝化反应,探讨了硝化对胰岛素结构、功能的影响,并对抗氧化剂等因素对胰岛素硝化作用的影响进行了研究,取得了以下主要结果:⑴采用紫外可见光谱、凝胶电泳、免疫印迹以及质谱等对胰...  (本文共131页) 本文目录 | 阅读全文>>

中国人民解放军军事医学科学院
中国人民解放军军事医学科学院

埃他卡林对胰岛素抵抗的干预作用及其分子机制的研究

流行病资料表明高血压病患者大多出现胰岛素抵抗(Insulin Resistance,IR),IR时高血压病发病率显著增加,IR被认为是高血压病发生和发展的重要病理学环节。目前高血压一线治疗药物中利尿剂和β受体拮抗剂不利于甚至加重胰岛素抵抗,被认为是此两类药物治疗高血压病并非理想的主要原因。目前临床广泛使用的长效钙通道拮抗剂对IR也无明确的改善效应,它们在高血压药物治疗中的地位也颇有争议。因此,能否干扰胰岛素抵抗已成为评价高血压药物发展前景的重要技术指标。ATP敏感性钾通道开放剂有无改善胰岛素抵抗的作用尚无文献报道。血管内皮细胞功能紊乱在高血压发生和发展过程中起重要作用。另一方面,内皮细胞也是胰岛素作用的靶细胞,在生理状态下,胰岛素可刺激内皮细胞释放一氧化氮,导致毛细血管舒张,引起血流增加,进而促进胰岛素靶组织(如骨骼肌)对葡萄糖的消耗利用;在胰岛素抵抗的病理状态下,胰岛素介导的内皮细胞依赖性血管舒张功能受损,无法将葡萄糖和胰岛素...  (本文共90页) 本文目录 | 阅读全文>>

华中科技大学
华中科技大学

胰岛素口腔喷雾给药体系中几个问题的研究

糖尿病(Diabetes Mellitus, DM)是现代社会人类健康的主要威胁之一。据估计,在我国糖尿病患者已超过2000万,而且呈逐年上升的趋势。国际糖尿病联合会(IDF)的资料显示,全球有约2亿人患糖尿病,到2025年可能超过3亿人。而胰岛素是治疗糖尿病的主要药物,给药方式以注射为主。长期注射给药给糖尿病患者带来了诸多痛苦和不便,因此非注射给药的胰岛素制剂是目前国内外新药开发的热点。华中科技大学生物无机研究室历时十年,研发了一种有效的重组人胰岛素口腔喷雾给药体系(IES),本文正是在此基础上,对IES中重组人胰岛素(下称胰岛素)定量、胰岛素与功能分子间的弱相互作用以及IES的微观结构等方面进行了较为深入的研究,主要内容如下:①卵磷脂和苯酚会极大地干扰IES中胰岛素的HPLC-UV测定,因此我们采用ESI-MS技术筛选一种能除去IES中大量卵磷脂和苯酚的萃取剂,发现正戊醇能够满足对胰岛素定量的要求,在优化的色谱条件下得到了很...  (本文共188页) 本文目录 | 阅读全文>>

上海交通大学
上海交通大学

胰岛素对糖尿病视网膜病变的影响及其机制研究

糖尿病视网膜病变(DR)是糖尿病的严重并发症之一,在发达国家DR致盲已经位居致盲性眼病的前列。在我国,随着经济的发展和生活水平的提高,DR的患病率正迅速升高。DR的防治已成为我国现阶段眼科医生和流行病专家共同的重要任务。高血糖是引起DR的主要因素。血糖的控制对于DR及其原发病糖尿病的治疗都是重中之重。胰岛素是最常用的控制血糖的药物,临床上发现胰岛素在控制全身血糖的同时,其加强治疗导致1型和2型糖尿病患者视网膜病变的短暂恶化。流行病学上,胰岛素治疗已成为DR进展的独立危险因素。其中的机制不明。最新研究报道胰岛素诱导患者网膜血管内皮生长因子(VEGF)表达升高导致血视网膜屏障破坏从而参与糖尿病视网膜病变的进程。为了了解胰岛素在正常糖和高糖环境下对视网膜VEGF表达的影响及其机制,本研究联合进行体外和体内研究,体外研究通过体外培养的牛视网膜微血管内皮细胞(BREC),探索正常糖(5mM)和高糖(30mM)环境下胰岛素对BREC生长的影...  (本文共93页) 本文目录 | 阅读全文>>