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新结构GnRH拮抗类似物LXT-101抗前列腺癌药理作用及作用机理的研究

前列腺癌是西方男性常见的恶性肿瘤,在美国其发病率位居男性恶性肿瘤的第一位,死亡率仅次于肺癌位居第二位。我国男性前列腺癌的发病率和死亡率虽远低于欧美国家,但近年来呈逐年上升趋势,随着我国老龄人口的不断增加,预计在今后5~10年内,前列腺癌将成为我国中老年男性的常见疾病,对我国男性的健康造成严重威胁。因此,前列腺癌的预防、诊断与治疗日益成为不容忽视的全球性问题,有关前列腺癌的基础研究以及治疗药物的研发已成为当前国际范围内的热点之一。1941年,芝加哥大学的Huggins和Hodges发现约70%的前列腺癌具有雄激素依赖性,其后前列腺癌的内分泌治疗的研究广泛开展起来。早期的内分泌治疗主要是采用手术去势的方法,该方法虽然疗效显著,但由于手术去势导致性功能永久性丧失,副作用明显,且对病人的心理和生理影响很大,因此,内分泌治疗药物的研究和开发得到了广泛关注。目前,前列腺癌的内分泌治疗药物主要包括雌激素类、抗雄激素类以及GnRH类似物三种。雌  (本文共96页) 本文目录 | 阅读全文>>

复旦大学
复旦大学

全碳C环DCK类似物的设计、合成及生物活性研究

Suksdorfin(1)是美国北卡大学药学院K. H. Lee课题组从植物Lomatium Suksdorfii的果实中分离而得的双氧杂三环稠杂环化合物,具有明显抗HIV活性(EC_(50)=2.6±2.1 μM,TI=30.6±22.4,TI=therapeutic index IC_(50)/EC_(50))。Lee小组以此化合物为先导,进行了一系列的结构修饰和生物活性观察,先后获得DCK(2)(EC_(50)=4×10~(-4)μM,TI=136719)和4-甲基-DCK(11)(EC_(50)=1.57×10~(-7)μM,TI10~9)等化合物,其极低的EC_(50)值和极高的TI值引起了极为广泛的关注。最近的药理作用机理研究表明,HIV-1逆转录酶可能是DCK类化合物的作用靶点,DCK类化合物不明显抑制依赖RNA的DNA合成,而对依赖DNA的DNA聚合酶的活性具有强的抑制活性,这一独特的作用位点使得DCK类化合物极...  (本文共349页) 本文目录 | 阅读全文>>

浙江大学
浙江大学

新型土震素B类似物的合成及其生物活性研究

早老性痴呆即阿尔茨海默病(Alzheimer's Disease,AD)是一种以进行性高级认知功能障碍和记忆功能丧失为特征的老年性疾病。目前临床上一类治疗AD比较成功的药物是乙酰胆碱酯酶(AChE)抑制剂。其作用机制基于AD发病机制的“胆碱能假说”,通过阻止乙酰胆碱的水解而增加胆碱能神经递质的作用。土震素B(territrem B)是由中国台湾科学家从土麴菌稻米培养液中首次发现的具强效AChE抑制活性的化合物,IC_(50)达7.8 nmol·L~(-1)。其作用机制不同于现有的AChE抑制剂,具有高选择性等优点,是发展新的AChE抑制剂理想的先导化合物。目前人们对这类化合物的主要药效基团的了解还不多,构效关系研究也停留在比较初步的阶段。为了详细的研究territrem B类化合物的药效基团,为进一步的药物分子设计提供更多依据,并在此基础上发现结构全新的AChE抑制剂,我们做了以下的工作。首先,保持territrem B结构中的...  (本文共112页) 本文目录 | 阅读全文>>

兰州大学
兰州大学

二聚化以及侧链和碳末端修饰的内吗啡肽类似物的构效关系研究

内吗啡肽-1(EM-1,Tyr-Pro-Trp-Phe-NH_2)和内吗啡肽-2(EM-2,Tyr-Pro-Trp-Phe-NH_2)是1997年发现的对μ阿片受体有着高亲和性和选择性的内源性阿片肽,是公认的μ阿片受体的内源性配体。它们都具有强效的镇痛作用,但是同时又具有酶解稳定性差、不易透过血脑屏障和镇痛效果不能持久等缺点。因此我们通过合理设计,合成其类似物,以期在某些方面得到改善。我们的另外一个重要的目的就是研究它们跟阿片受体相互作用的构效关系,为基于内吗啡肽的镇痛新药的开发提供理论依据。类似物的改造方法主要是二聚化、侧链修饰和碳末端修饰。本论文除了对阿片类与内阿片肽尤其是内吗啡肽的研究现状做一个综述外,主要实验工作有:1.使用液相多肽合成方法设计合成了内吗啡肽母体以及碳末端修饰的类似物共14个化合物;设计合成了侧链修饰的内吗啡肽和morphiceptin的类似物共12个化合物;设计合成了内吗啡肽-2和氮端片断的二聚体共14...  (本文共166页) 本文目录 | 阅读全文>>

吉林大学
吉林大学

GLP-1类似物合成及其治疗糖尿病的功效学研究

糖尿病是以高血糖为主要特征的慢性代谢性疾病,各国的发病率呈明显上升的趋势,但是现有的治疗药物多是通过单一途径发挥作用,并且存在一定的副作用。因此,寻找一种通过多种途径发挥作用、高效低毒的治疗药物显得尤为重要。胰高血糖素样肽-1(GLP-1)作为一种机体内具有多种生理功能的生物活性多肽,成为糖尿病治疗药物研究的热点。本研究拟通过固相多肽合成技术生产出新型的GLP-1类似物,并探讨其治疗糖尿病的作用,力图开发一种全新的糖尿病治疗药物。研究结果表明:合成的GLP-1类似物粗品纯度达26.03%,纯品纯度达92.38%,质谱检测显示化合物的分子量为3297.4。GLP-1类似物的最大耐受剂量达到2500μg·kg-1,因此可以安全的用于糖尿病治疗。给予Wistar大鼠40mg·kg-1的STZ,同时饲以高脂饲料,可以获得稳定的具有高血脂为特征的糖尿病动物模型。GLP-1类似物治疗2周可以明显地减少糖尿病大鼠的进食量和饮水量;降低糖尿病大...  (本文共123页) 本文目录 | 阅读全文>>

中国协和医科大学
中国协和医科大学

新疆(?)本有效成分及其类似物的合成研究

本课题组在对新疆藁本根茎进行化学研究时发现,其粗提物对几种动物模型有明显的降转氨酶活性,并从中分到几种具有降酶活性的化合物,Conisein为从中分到的新化合物,为提供足够的样品以供进一步的药理筛选,对该化合物进行了合成研究。以3-甲氧基没食子酸甲酯为起始合成原料,经九步反应完成了全合成,总收率16.3%。为了研究其构效关系,并合成了其六种类型的类似物。结合目标分子的合成并对阿魏醇的合成方法进行了改进,同时对酰亚胺化合物的合成方法进行了探索,以多聚磷酸为缩合剂制备丁二酰亚胺和戊二酰亚胺。此外,文中经四步反应合成了兴安升麻的乙酰化物,并对蒺藜酰胺和肿足蕨碱的全合成进行了较为深入的探索研究。初步药理实验表明其中的九个化合物有一定的抗肿瘤活性。文中共合成了87个目标化合物及中间体,其中51个为新化合物。深入的药理研究正在进行中。  (本文共115页) 本文目录 | 阅读全文>>