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桔青霉产美伐他汀发酵条件优化和小罐放大

美伐他汀(Mevastatin)是日本科学家Endo等[1—2]从微生物中筛选到的第1个具有抑制羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶活性的生物活性代谢产物,被命名为ML-236B,结构研究证明其与已发表的抗真菌剂compactin为同一分子结构[3]。美伐他汀不仅是一种胆固醇生物合成的专一性抑制剂,而且还是一种抗真菌剂。以美伐他汀为底物生物转化合成的普伐他汀(Pravastatin)是一种更有效的胆固醇生物合成的抑制剂,已经广泛用于高血脂症的治疗,年销售额已达十多亿美元[4]。目前,文献报导美伐他汀产生菌主要有黄青霉、红色红曲霉、土曲霉等[5]。Chakravarti等[6—7]研究了在化学限定性培养基上如何通过培养条件的优化来提高美伐他汀的发酵水平,美伐他汀的质量浓度达到147 mg/L;Konya等[8]研究了采用复杂培养基发酵美伐他汀,发酵水平达到400 mg/L;Chung等[9]采用新菌种并采用质量分数30%葡萄...  (本文共4页) 阅读全文>>

河北医科大学
河北医科大学

美伐他汀对非小细胞肺癌细胞增殖和侵袭转移能力的抑制作用及其放化疗增敏作用

肺癌已占据全球癌症死亡的首位,发病率和病死率逐年上升,其中非小细胞肺癌(NSCLC)占肺癌总数的80%,其恶性度高,对放疗、化疗不敏感,5年生存率不足15%。研究发现,恶性肿瘤细胞对胆固醇及其前体物质的浓度要求较高,所以限制胆固醇的合成和利用,可作为肿瘤预防和治疗的辅助手段。美伐他汀(mevastatin,M)属HMG-CoA还原酶抑制剂,是甲羟戊酸(mevalonate,MVA,系类异戊二烯的前体)合成途径的限速酶。另外,甲羟戊酸还是除胆固醇外,长醇、泛醌等多种生物合成类异戊二烯化合物的前体。甲羟戊酸衍生物即类异戊二烯类化合物可以影响Ras和Rho蛋白的细胞膜精确定位,它们构成细胞膜的结构并维持其完整性,并参与细胞的增殖、细胞内信号转导和抑制肿瘤细胞侵袭等重要生物学功能[2]。近年来,研究发现美伐他汀可抑制多种恶性肿瘤细胞(如结肠癌细胞、HL-60细胞)的增殖并诱导凋亡,并可以起到抑制肿瘤细胞生长和转移的作用。同时发现,他汀类...  (本文共140页) 本文目录 | 阅读全文>>

《中国医药生物技术》2008年03期
中国医药生物技术

美伐他汀生物合成基因簇的研究进展

美伐他汀作为第1个被发现的他汀类药物[1],在该类药物的研究开发上占有极其重要的地位。对美伐他汀产生菌的研究可以有效地提高美伐他汀的产量。随着生物技术的发展,采用分子育种技术进行菌株改良,与传统育种方法相比,不仅可提高美伐他汀的产量,更有利于通过对药物合成功能基因的研究,实现由高通量向高内涵筛选的过渡。通过对美伐他汀生物合成途径和美伐他汀生物合成基因簇的研究,完成以天然产物为底物生产半合成药物的生物转化过程,为组合生物合成奠定基础,降低由化学半合成和全合成生产他汀类药物的成本。本文对美伐他汀生物合成基因簇及其相关单基因的研究作简要综述。1美伐他汀生物合成基因簇的研究基础第1个上市的他汀类药物——洛伐他汀生物合成基因簇的研究较早。Hendrickson等[2]发现了土曲霉(Aspergillus terreus)中洛伐他汀聚酮合酶(PKS)基因的结构,推测洛伐他汀是典型的聚酮类化合物,其生物合成基因可能是成簇排列的,并提出了洛伐他...  (本文共3页) 阅读全文>>

《中国抗生素杂志》2003年03期
中国抗生素杂志

微生物转化普伐他汀过程中相关组分的调控

普伐他汀是一种有效的调血脂药现已在全世界范围内被广泛应用。目前普伐他汀的生产工艺大多以美伐他汀为原料制备而得 ,其中以微生物转化法最为方便、廉价。我公司采用国外引进的微生物转化法已成功开发生产了普伐他汀产品。但是在普伐他汀微生物转化过程中 ,产生了多种普伐他汀相关物 (目前已知结构的就有 10种 )。我们在生产实践中发现 ,发酵液中普伐他汀相关物的总含量较高且批间差异很大 ,严重影响了成品的质量。目前有效控制成品相关物含量的办法是增加提取精制步骤。但这不仅增加了工作量、降低了提取收率 ,而且也影响到了成品质量的稳定性。本文通过对各种可能的影响因素进行考察 ,并总结出新的发酵工艺 ,在不降低原生产水平的基础上 ,使相关物的总含量降低到 5 %以下。1材料与方法1.1菌种由外国引进的Actinomadura属菌株。1.2 培养基1.2 .1固体培养基 (PDA) 取去皮马铃薯 2 0 0g ,切成小块 ,加水 10 0 0ml煮沸 ...  (本文共3页) 阅读全文>>

《中国现代医学杂志》2018年14期
中国现代医学杂志

美伐他汀降低β-淀粉样蛋白神经毒性的体外研究

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)已在全球造成3 500万人患病,主要诊断依据为脑组织尸检的中老年斑沉寂,以及包括神经纤维缠结和脑组织在内的萎缩程度[1]。在以淀粉样蛋白级联的假说中,β-淀粉样蛋白(amyloidβ-peptide,Aβ)是造成AD的关键因素[2]。进一步研究指出,一种蛋白质被称为Tau,其形成与AD的发展相关密切[3-4]。相关报道证实,他汀类药物可能也具有治疗AD的效果[5-6],但其作用机制仍需研究。本研究采用人类神经细胞株体外培养的实验方式,观察美伐他汀是否通过调控神经细胞的方式,达到治疗AD目的。1材料与方法1.1实验材料人神经上皮瘤细胞(SK-N-MC)(美国ATCC细胞库),人类神经细胞(MC65)(源自SK-N-MC細胞,广东医学院天然药物研究与开发重点实验室制备),牛血清白蛋白(bovine serum albumin,BSA)(美国Sigma Chemical公司)...  (本文共4页) 阅读全文>>

《浙江化工》2012年02期
浙江化工

美伐他汀发酵菌种筛选和发酵条件优化

胆固醇是甾醇类激素和胆汁酸的前体,对维持细胞膜的完整性和生物体的健康至关重要。然而,低密度脂蛋白(LDL)胆固醇含量过高时,可沉淀在动脉血管壁导致心血管病的发生,心血管病疾病是发达国家导致死亡的两大疾病之一。人体有两种胆固醇来源,一是膳食胆固醇在肠胃道经酰基CoA-胆固醇酰基转移酶(ACAT)酯化生成,二是由酰基CoA经甲基戊酸途径在肝中合成。肝中生物合成的胆固醇约占总胆固醇的60%~70%,所以它是降脂治疗的首选目标。他汀类药物是20世纪80年代后期国外上市的调血脂治疗药,是调节高胆固醇血症、降低低密度脂蛋白、降低甘油三酯、提升高密度脂蛋白最有效的药物[1-4]。从1987年首次面市以来,其市场销售保持强劲增长势头。90年代以来,他汀类药物的年销售额都以20%的年平均增长率高速增长。90年代中期以后,每年都有三种他汀类药物进入世界十大最畅销的治疗心血管药物行列。据不完全统计,全球开发的他汀类药物已有12个品种,在我国市场上已有...  (本文共4页) 阅读全文>>