白蛋白诱导的肾小管上皮细胞通过细胞外囊泡调控Klotho促进巨噬细胞M1极化在糖尿病肾脏病进展中的作用

目的白蛋白尿是糖尿病肾脏病(diabetic kidney disease,DKD)进展的独立危险因素,其在肾小管间质炎症反应的启动及维持过程中处于中心地位,可通过肾小管上皮细胞促进肾间质炎症细胞的浸润,是促进肾脏进行性纤维化的关键因素。目前认为巨噬细胞是DKD过程中参与肾脏炎症反应最重要、数量最多的炎症细胞,其在DKD发展中的作用取决于其表型,当巨噬细胞向M1型极化时能够通过促进肾脏炎症从而加速肾脏纤维化。然而白蛋白尿对于巨噬细胞极化的作用目前尚不清楚。既往多项研究表明肾小管上皮细胞可参与调控巨噬细胞极化,但是具体机制不清。细胞外囊泡(Extracellularvesicles,EVs)可作为细胞间信号传递的信使,并在肾脏细胞间的信号传递中起了重要的作用。我们推测EVs可能参与了肾小管上皮细胞对巨噬细胞极化的调控作用。本研究拟探讨DKD进展过程中白蛋白通过肾小管上皮细胞来源的EVs对肾脏巨噬细胞极化的影响及其可能的机制。方法人  (本文共143页) 本文目录 | 阅读全文>>

华中农业大学

结核分枝杆菌诱导的人巨噬细胞蛋白质组研究及快生菌构建探索

就发病率和死亡率而言,结核病是由结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis,Mtb)引起的世界第二大传染病。长期以来,Mtb的感染机制一直是结核病研究领域中悬而未决的基本科学问题之一。为此,本研究利用TMT(Tandem Mass Tag)定量蛋白质组学技术,通过对巨噬细胞感染Mtb后蛋白质组的系统研究及后续生物学验证,发现了一批在感染过程中受Mtb毒力调控且影响宿主细胞命运的候选蛋白,为进一步解析巨噬细胞应对Mtb侵染的免疫机制提供了丰富依据。具体结果如下:1)在巨噬细胞分别感染H37Rv(强毒株)和H37Ra(弱毒株)的差异蛋白质组研究中,共鉴定到6,702个蛋白,其中235个为差异表达蛋白,并通过Western blot实验验证了部分蛋白的差异表达。这些蛋白涉及细胞凋亡、凝血和氧化磷酸化等生物学过程,并初步揭示了宿主细胞分别感染两种M.tb后的四种不同机制。2)在上述差异表达蛋白中,AHSG蛋白为抗...  (本文共172页) 本文目录 | 阅读全文>>

中国科学院大学(中国科学院深圳先进技术研究院)

TIPE2调控调节性T细胞胸腺外迁及M2巨噬细胞极化的分子机制研究

人体免疫系统是包括正向免疫激活和负向免疫抑制模块的精密平衡的网络体系,一方面能对抵御外源病原微生物的入侵,清除自身体内包括癌细胞在内的有害物质,另一方面也能保持对自身抗原、共生菌及无害食物的耐受。调节性T细胞与M2巨噬细胞均为免疫抑制细胞,其在免疫稳态和耐受维持中发挥重要的调节作用。TIPE2属于肿瘤坏死因子α诱导蛋白8家族,其选择性表达于淋巴组织,是先天性和适应性免疫系统的负调控因子。有研究报道使用siRNA下调CD4~+CD25~+Treg中TIPE2时导致TGF-β、IL-10、CTLA-4、FOXP3明显下调以及免疫抑制功能也降低。此外,亦有报道腺病毒介导TIPE2过表达也可促进F4/80~+巨噬细胞向M2极化,同时减轻系统性红斑狼疮症状。这两篇报道均没有阐明TIPE2调控Treg免疫抑制功能或M2巨噬细胞极化的分子机制。在本研究中,我们使用Tipe2~(-/-)Foxp3~(YFP)小鼠来探索TIPE2调控Treg生物...  (本文共92页) 本文目录 | 阅读全文>>

中国农业大学

酪蛋白糖肽抑制巨噬细胞炎症反应的分子机制研究

肥胖症患者伴有的体内炎症介质水平上升,是其罹患慢性非传染性疾病的重要危险因素。为了预防和治疗肥胖相关慢性疾病,首先需要改善机体低度慢性炎症状态。酪蛋白糖巨肽(casein glycomacropeptide,GMP),是一种来源于κ-酪蛋白并具有多种生理活性的C-末端亲水性糖肽,能够降低肥胖大鼠体重和血脂水平,对肥胖大鼠机体的炎症状态有一定的改善作用。本研究以RAW264.7巨噬细胞和3T3-L1前脂肪细胞作为细胞研究模型,选取碱性蛋白酶、胰蛋白酶、胃蛋白酶和木瓜蛋白酶分别酶解GMP,筛选获得具有良好抗炎活性的GMP酶解产物,并对其抗炎机制进行深入研究,为将GMP及其酶解产物作为功能乳基料用于早期营养干预肥胖及相关慢性炎症疾病提供了理论基础和科学依据。本研究利用脂多糖(LPS)刺激小鼠RAW264.7巨噬细胞建立炎症反应模型,评价GMP及其酶解产物对LPS刺激巨噬细胞炎症反应的影响。结果表明,GMP经木瓜蛋白酶作用1h后所得的酶...  (本文共97页) 本文目录 | 阅读全文>>

中国人民解放军海军军医大学

巨噬细胞β-arrestin-1在动脉粥样硬化和多发性硬化中的作用及机制研究

现今,炎症相关疾病的发病率逐年增加,严重危害人类的健康,其中,动脉粥样硬化和多发性硬化尤为显著。动脉粥样硬化已成为现代社会危害人类健康的杀手之一,可以继发心肌缺血、心肌梗死、血栓形成,甚至由于血栓脱落引起急性心血管事件的发生。动脉粥样硬化在病理上大体可分为四期,分别为脂质条纹期、纤维斑块期、粥样斑块期及晚期继发改变期,泡沫细胞的形成是粥样斑块形成的病理基础。现在普遍认为,泡沫细胞主要来源于聚集于动脉内膜下的巨噬细胞、平滑肌细胞和内皮细胞,其中更多的泡沫细胞来源于巨噬细胞,其形成过程主要为血液中的单核细胞聚集于内膜受损动脉的内膜下转变为巨噬细胞,巨噬细胞吞噬异常聚集于血管壁内膜下层的氧化低密度脂蛋白(oxygenized low density lipoproteins,oxLDL)及其它修饰的脂蛋白,进而转变成为泡沫细胞。多发性硬化是一种炎症相关的神经退行性变,多发生在青少年,是致畸致残的主要疾病。目前认为,多发性硬化的主要病因...  (本文共127页) 本文目录 | 阅读全文>>

南方医科大学

巨噬细胞CCL20和IL-17的调控机制及其与冠心病的关系研究

研究背景:动脉粥样硬化(atherosclerosis,AS)是冠状动脉粥样硬化性心脏病和卒中的主要原因,其基本病理特征是炎症反应、氧化修饰和脂质沉积。单核/巨噬细胞在动脉粥样硬化复杂的发病机制中具有显著的活性,通过黏附分子、趋化因子、肿瘤坏死因子等炎症因子激活、招募进入AS斑块,加速AS的病理进程。趋化因子是免疫监视和炎症过程中白细胞转运的重要调节因子。影响初始炎症应答的因素如自由基的产生、NF-κB通路的激活、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的释放以及补体的激活等可能直接或间接的诱导趋化因子的合成。趋化因子CCL20及其受体CCR6由于特异的配对关系,因此被称作CCL20-CCR6轴,目前认为该趋化因子轴主要通过作用单核细胞,介导其离开骨髓并募集至血管壁而调节动脉粥样硬化进程。炎症因子IL-17目前被认为主要由Th17细胞分泌且主要受CCL20-CCR6轴调控。然而,CCL20和IL-17在巨噬细胞中的调控机制尚无阐述,在冠状...  (本文共124页) 本文目录 | 阅读全文>>