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功能型抗肿瘤铂(Ⅳ)前药的设计、合成及生物活性研究

顺铂和奥沙利铂等经典铂(Ⅱ)配合物是癌症化疗中最常见的药物。尽管其取得了巨大成功,然而铂(Ⅱ)药物存在的诸如毒副作用大以及获得性耐药性等缺陷很大程度上限制了临床应用。为了克服这些问题,动力学惰性的铂(Ⅳ)配合物作为铂(Ⅱ)配合物的前体,由于具有不同于二价铂药物的作用机制,开始进入人们的研究视野。DNA自身修复是DNA损伤型抗癌药物产生耐药的重要原因之一。苯丁酸氮芥作为另外一种经典的DNA损伤药物,也被广泛用于临床治疗多种癌症。我们尝试将苯丁酸氮芥与铂类药物偶联,合成了一系列对DNA具有“联合作用”的铂(Ⅳ)配合物。该类新型铂(Ⅳ)配合物在正常生理条件下保持稳定且能够在抗坏血酸作用下还原释放出苯丁酸氮芥和对应的二价铂母体。通过对DNA的联合作用,该类铂(Ⅳ)配合物不仅表现出强效的抗肿瘤能力,能够显著诱导SGC7901和SGC7901/CDDP细胞发生凋亡,而且还能在一定程度上克服顺铂耐药。进一步研究发现,化合物2-19和2-21在  (本文共176页) 本文目录 | 阅读全文>>

清华大学
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肿瘤靶向性荧光探针和生物还原前药的设计、合成与研究

提高肿瘤探针和抗肿瘤药物的靶向性在肿瘤诊断和治疗中扮演关键角色,有助于对肿瘤的产生、增长、癌变和转移做出更加及时、准确和灵敏的诊断,以及增加药物的药效、减小用药量和毒副作用,改善治疗效果,提高病人的存活率和治愈率。提高肿瘤药物靶向性的设计策略通常分为两类:主动靶向和被动靶向。在主动靶向策略中,被研究较多的靶点有蛋白质(多肽)受体、抗原、叶酸受体、凝集素等,而人体内存在的一种天然凝集素——去唾液酸糖蛋白受体(ASGPr)是肝癌细胞表面的特异性靶点。在被动靶向策略中,肿瘤组织中的缺氧现象可被用于药物的靶向转运,而缺氧激活前药可在缺氧环境下通过代谢生成有细胞毒性的药物分子,实现靶向性药物释放。本文围绕“提高靶向性”这一中心,在肿瘤荧光探针和抗肿瘤生物还原寡核苷酸前药两个领域进行了研究。(一)我们合成了三种由聚(对苯撑乙炔)骨架、含半乳糖基团侧链和不同长度季铵盐侧链组成的具有正电荷的共轭聚电解质PPE1-Gal、PPE2-Gal和PPE...  (本文共95页) 本文目录 | 阅读全文>>

沈阳药科大学
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活性氧调控紫杉烷类前药自组装纳米粒的生物激活以提高抗肿瘤疗效

肿瘤细胞比正常细胞存在着显著升高的氧化水平,因此,基于活性氧触发的前药以及纳米制剂可以促进药物在肿瘤细胞内特异性的释放。但是,肿瘤呈现出异质性,即在肿瘤的不同区域或者肿瘤细胞的不同生长周期表现出的活性氧含量差别巨大,所以,单纯依靠肿瘤细胞自身的高活性氧环境是远远不够的,需要提供额外的活性氧来提高抗肿瘤效果。因此,本课题分别以用酯键、单硫键和单硒键为连接臂合成了三种卡巴他赛-油酸前药,在添加稳定剂(DSPE-PEG_2k)和包载光敏剂(PPa)后一步形成小分子前药纳米粒(PCANPs、PCSANPs和PCSeANPs),期望实现化疗与光动力的联合,达到精准靶向肿瘤部位快速释放抗癌药的效果,从而提高抗肿瘤疗效。同时,许多前药具有高活性氧响应能力,则极有可能在到达肿瘤部位前就在血液中降解掉,失去了前药在肿瘤部位发挥选择性释放药物的功能。所以,高灵敏性的小分子前药纳米制剂需要进行保护,待其到达肿瘤部位后再借助于肿瘤部位的活性氧实现选择性...  (本文共107页) 本文目录 | 阅读全文>>

沈阳药科大学
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肿瘤微环境氧化还原响应型前药自组装纳米递送系统的研究

癌症严重威胁着全人类的健康。化疗是癌症治疗中最常用和最有效的策略之一。但是目前临床上应用的大部分化疗药都是细胞毒性药物,存在溶解度低、稳定性差、治疗窗窄和药动学性质不佳等缺点。近年来,前体药物和纳米技术在药物递送领域的广泛应用极大地丰富了抗肿瘤药物的递送策略。而基于小分子前体药物的自组装纳米递送系统将前药策略和纳米技术的优点结合到一起,以其载药量高、稳定性好、毒副作用低等优势,已成为近几年化疗药物递送研究的热点。不论是前药还是纳米递药系统,智能触发药物在靶部位的选择性释放对于制剂的有效性和安全性都非常重要。与正常细胞相比,肿瘤细胞内存在更高浓度的活性氧(ROS)和谷胱甘肽(GSH),这种特殊的肿瘤细胞氧化还原微环境已被广泛用于设计刺激-响应型药物递送系统。我们在前期工作中设计了一系列含有单硫键或二硫键的紫杉烷类小分子前药。我们发现这些前药都具有自组装能力,能够在水中自发形成稳定均一的纳米粒。单硫键具有氧化还原双重响应性,其中氧化...  (本文共101页) 本文目录 | 阅读全文>>

兰州大学
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肿瘤微环境可降解聚阿霉素前药的合成及其体外评价

肿瘤微环境可降解和超高药物含量的药物递送系统(Drug Delivery System,DDS)的设计与制备一直以来都是抗肿瘤药物递送系统研究领域的一个重要挑战。低药物渗漏率可以有助于减小药物递送系统的系统毒性,而高药物含量可以减小药物递送系统在使用时的使用量。药物自递送系统(Drug Self-Delivery System,DSDS)的发展为实现更智能的给药方式提供了新的可能性。本论文设计并合成了多种具有超高药物含量和超低药物渗漏率的新型聚阿霉素前药药物自递送系统。论文从以下五个方面展开。1、利用不同的桥接片段,合成了一系列不同的阿霉素二聚体分子。以阿霉素的氨基为反应位点,可以合成得到氨基甲酸键连接的D-DOX_(car)和酰胺键连接的D-DOX_(MAH)。利用阿霉素的羰基可以制备由腙键连接的D-DOX_(ADH)。三种在阿霉素不同化学位点反应制备得到的前药分子具有不同的理化性质。但均可以通过合理的良溶剂及不良溶剂的选择并...  (本文共149页) 本文目录 | 阅读全文>>

兰州大学
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基于羟基喜树碱的肿瘤微环境敏感性聚前药的设计、合成及其体外抗肿瘤性能研究

恶性肿瘤是威胁人类健康的严重疾病,化学药物疗法在肿瘤的治疗方法中占有举足轻重的地位。羟基喜树碱(HCPT)是本世纪60-70年代从我国特有的喜树种子中提取的同类抗肿瘤单体中抗癌活性最强的微量生物碱,抗癌作用相当于喜树碱的30倍,与常用的抗癌药物无交叉耐药,抗瘤谱广,毒副作用少。但是仍存在许多不足,如其在体液和血液循环过程中半衰期很短,给药量大,对正常细胞组织的毒副作用较严重,同时缺乏选择性,水溶性脂溶性均不好,并且分子中的内酯环对光,pH敏感,开环后药理活性丧失等。为了解决上述问题,设计和制备基于喜树碱的聚合物前药成为当前的研究热点。聚合物前药通常是通过具有生物响应性的连接键桥接聚合物骨架和具有可反应和可功能化官能团的小分子抗癌药物。将小分子抗癌药物通过共价键连接到聚合物骨架上,不仅提高了疏水性药物的水溶性,与物理包埋的药物相比,化学键合极大增强了药物分子在血液循环中的稳定性,降低了非特异性的释药行为,而且能在特定肿瘤微环境条件...  (本文共124页) 本文目录 | 阅读全文>>