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新药普瑞巴林的合成

介绍普瑞巴林的物理性质及其6种分别以4-甲基戊酸和异戊醛为  (本文共4页) 阅读全文>>

河北科技大学
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3-异丁基GABA的合成工艺研究

普瑞巴林是临床上用于治疗癫痫、泛化性焦虑症、社交恐惧症及糖尿病和疱疹后神经痛的新型药物,具有给药次数少、不良反应小等优点。本课题重点研究了普瑞巴林的合成方法和拆分方法。通过对合成工艺和拆分工艺的研究和改进,确定了一条适合工业化生产的合成路线。本课题对相关文献报道的普瑞巴林合成方法进行了分析比较,通过实验对合成条件进行优化研究,确定了普瑞巴林的合成工艺条件:异戊醛和氰乙酸乙酯经Knoevenagel缩合反应,与丙二酸二乙酯发生Michael加成反应,盐酸水解脱羧得到重要中间体3-异丁基戊二酸,本文首次提纯得到3-异丁基戊二酸纯品,收率71.25%;3-异丁基戊二酸经环合、氨解得到3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸,收率79.88%,经Hofmann重排得到普瑞巴林外消旋体,收率79.87%。分别以3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸和3-氨甲基-5-甲基己酸为原料,考察使用不同的拆分剂对拆分效果的影响。使用R-(α)-苯乙胺拆分3-(氨...  (本文共75页) 本文目录 | 阅读全文>>

浙江工业大学
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摩氏摩根菌ZJB-09203拆分制备普瑞巴林关键手性中间体的研究

普瑞巴林(Pregabalin PGB),化学名为S-3-氨甲基-5-甲基己酸,是治疗癫痫、神经病理性疼痛的一线药物。由于普瑞巴林具有疗效好,服用剂量少,副作用小等优点,其合成新方法不断涌现。美国辉瑞公司开发成功的普瑞巴林化学-酶法生产工艺,引入脂肪酶立体选择性生物催化合成(S)-2-羧乙基-3-氰基-5-甲基己酸,该手性中间体经脱羧、水解、氢化制得普瑞巴林。但是,该工艺所用脂肪酶为Novozymes公司商品化脂肪酶Lipolase(?),导致生产成本过高。因此,获得能够高效拆分外消旋2-羧乙基-3-氰基-5-甲基己酸乙酯的脂肪酶/酯酶新酶源,成为普瑞巴林酶法合成工艺的关键。本文首先建立了 2-羧乙基-3-氰基-5-甲基己酸乙酯及2-羧乙基-3-氰基-5-甲基己酸2对异构体的手性分离方法。从土壤中筛选获得1株能够高效拆分外消旋2-羧乙基-3-氰基-5-甲基己酸乙酯生成(S)-2-羧乙基-3-氰基-5-甲基己酸的菌株ZJB-092...  (本文共80页) 本文目录 | 阅读全文>>

江南大学
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化学—酶法制备普瑞巴林手性中间体的研究

普瑞巴林(Pregabalin),化学名(S)-3-氨甲基-5-甲基己酸,是美国辉瑞公司研制开发的一种氨基丁酸(GABA)受体激动剂,临床用于抗神经痛、焦虑症以及成人部分癫痫症的辅助治疗。目前,在众多普瑞巴林合成路线中,化学-酶法将传统化学方法与现代生物催化法将结合,成为近年来制备普瑞巴林的研究热点之一。(S)-3-氰基-5-甲基己酸是化学-腈水解酶法合成普瑞巴林的关键手性中间体,以异丁基丁二腈(IBSN)为底物,通过产腈水解酶微生物的选择性催化,可制备(S)-3-氰基-5-甲基己酸。首先,本文通过化学合成法制备腈水解酶选择性催化的底物IBSN,以异戊醛和氰基乙酸乙酯为原料,经Knoevenagel缩合、氰基加成及高温脱羧三步反应合成IBSN;通过对原料配比、反应温度、反应时间等反应条件的影响进行考察和优化,总收率由一锅法的62.3%提高至81.4%。通过~1H NMR、~(13)C NMR、MS、FT-IR对反应产物的结构进行...  (本文共85页) 本文目录 | 阅读全文>>

浙江大学
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普瑞巴林的合成工艺研究

普瑞巴林是3-氨甲基-5-甲基己酸的具有药理活性的S型异构体,是GABA(γ-氨基丁酸)的三位异丁基取代物,由美国Warner-Lambert公司研制开发。辉瑞(Pfizer)公司于2003年3月向欧洲提出上市申请,主要用于抗神经痛和癫痫的辅助治疗,现已获得批准。文献报道的普瑞巴林的合成方法有多种,按类型不同可分为四类。第一类是使用手性拆分试剂对反应过程中某一化合物进行拆分,得到或最后得到目标产物;第二类是使用不对称催化剂进行不对称反应,得到目标产物;第三类是使用手性配体,最后得到目标产物;最后一类合成路线是以手性化合物为原料直接合成普瑞巴林。本论文采用的路线为第一类反应,以氰基乙酸酯和异戊醛为原料,经过缩合反应,再与丙二酸二乙酯经加成、水解脱羧生成3-异丁基戊二酸,用乙酸酐脱水环化生成3-异丁基戊二酸酐,3-异丁基戊二酸酐在氨水中氨解,生成的3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸在溴的氢氧化钠的水溶液中发生Hofmann重排,生成3...  (本文共65页) 本文目录 | 阅读全文>>

浙江大学
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普瑞巴林原料药质量研究

普瑞巴林是美国和欧洲认可的第一个同时适用于治疗糖尿病性神经痛和带状疱疹神经痛的两种疼痛的药物。普瑞巴林在国际医药市场获准的神经性疼痛疾病的治疗范围最广,并且其疗效优于其他同类药物。鉴于普瑞巴林药物优越的临床疗效,因此对普瑞巴林原料药的质量进行研究,开发良好的质量控制方法,以保证产品质量的稳定,对于制药研究和市场推广来讲都具有重要的意义。本文通过对普瑞巴林原料药的质量属性和生产工艺的研究,并结合法规要求,开发和建立一整套完整的质量控制标准和检测控制方法,以达到控制药物质量,为患者用药提供有效的保障。论文的第一章节介绍了普瑞巴林原料药的基本理化性质和合成工艺,该部分是质量研究的基础和背景知识。第二章节研究了如何对普瑞巴林原料药进行质量控制,首先研究原料药质量控制中较为复杂和关键的部分,即杂质研究和控制。然后是其他质量属性的研究和控制。第三和第四章节研究了为实现普瑞巴林原料药质量控制而开发的专属检测方法,以及对这些检测方法进行优化和验...  (本文共185页) 本文目录 | 阅读全文>>